In accordance with paragraph 8 of Section IV of the Procedure for Expert Evaluation, the applicant must amend the instructions for medical use of the medicinal product upon receipt of new data, including bringing the instructions for medical use into line with the approved instructions for medical use of the original (reference) medicinal product, and ensure that the information on the medicinal product corresponds to current scientific knowledge.
Комітет з оцінки ризиків у фармаконагляді (PRAC) на підставі аналізу Регулярно оновлюваних звітів з безпеки (РОЗБ) для лікарських засобів, що містять ібупрофен (ibuprofen), ібупрофен лізин (ibuprofen lysine) (окрім показання для лікування відкритої артеріальної протоки), ібупрофен / кофеїн (ibuprofen / caffeine), PSUSA/00010649/202302, зробив наступні висновки.
Слід оновити інструкцію для медичного застосування лікарських засобів, що містять ібупрофен (ibuprofen) для місцевого застосування (розділи «Протипоказання» та «Застосування у період вагітності або годування груддю» інструкції для медичного застосування), щоб підкреслити протипоказання до застосування протягом останнього триместру вагітності, а також рекомендації щодо уникнення застосування протягом першого та другого триместру вагітності, за винятком випадків нагальної потреби, а також щодо застосування найнижчої можливої дози та найкоротшої тривалості лікування.
Що стосується синдрому Коуніса, то загалом було виявлено 9 публікацій (3 з них були опубліковані протягом періоду, що охоплює РОЗБ), а інші 6 – між 2010 та 2020 роками (без конфаундерів і вказують на причинно-наслідковий зв’язок між застосуванням ібупрофену (ibuprofen) та виникненням синдрому Коуніса). Розглянувши все вищезазначене, враховуючи загалом 9 підозрюваних випадків, а також те, що синдром Коуніса є недостатньо діагностованим невідкладним станом, що загрожує життю (і що спеціалісти системи охорони здоров’я та пацієнти отримали б користь від інформації про це в інструкції для медичного застосування лікарських засобів, що містять ібупрофен (ibuprofen) для системного застосування, оскільки належне лікування можна було б розпочати якомога раніше після появи перших симптомів), наявні докази вважаються достатніми для встановлення причинно-наслідкового зв’язку між синдромом Коуніса та застосуванням ібупрофену (ibuprofen) та вимагають внесення змін до розділів «Особливості застосування» та «Побічні реакції» інструкції для медичного застосування.
Стосовно тяжких шкірних побічних реакцій (ТШПР), незважаючи на відсутність випадків (можливо, через недостатню кількість повідомлень), PRAC вважає, що інструкція для медичного застосування лікарських засобів, що містять ібупрофен (ibuprofen) для місцевого застосування, містить попередження про те, що системні реакції (наприклад, ураження нирок) не можуть бути виключені навіть при нанесенні лікарського засобу на шкіру. Існують непрямі докази того, що ризик індукованої лікарськими засобами еозинофілії з системними симптомами (DRESS–синдром) для певних лікарських засобів залежить від дози, але немає інформації, чи стосується це також ібупрофену (ibuprofen). З іншого боку, DRESS–синдром є тяжкою побічною реакцією на лікарські засоби. Клінічна картина є гетерогенною. Латентний період між початком застосування лікарського засобу і початком захворювання тривалий, зазвичай від двох до восьми тижнів. DRESS–синдром вважається опосередкованою Т-клітинною реакцією гіперчутливості сповільненого типу. За оцінками, вона виникає у 0,9 – 2 на 100 000 пацієнтів на рік, але ризик розвитку DRESS–синдром залежить від лікарського засобу. При виникненні підозри на DRESS–синдром слід негайно припинити прийом підозрюваного лікарського засобу. Це застереження є дуже важливим, особливо якщо йдеться про лікарські засоби, що відпускаються без рецепта. Добре відомо, що нестероїдні протизапальні засоби (НПЗЗ), включаючи ібупрофен (ibuprofen), можуть викликати DRESS–синдром. Відомо про ряд спонтанних повідомлень про системне застосування, а також кілька повідомлень про місцеве застосування. Низька частота цієї побічної реакції та недостатня кількість повідомлень можуть пояснити дуже низьку кількість випадків у базах даних з безпеки незважаючи на широке використання. Тому, як запобіжний захід, PRAC погодився включити DRESS–синдром також до інструкції для медичного застосування лікарських засобів, що містять ібупрофен (ibuprofen) для місцевого застосування. Крім того, беручи до уваги настанову з лікування ТШПР, а також враховуючи, що ТШПР вже включені до розділу «Побічні реакції» деяких власників реєстраційних посвідчень (ВРП), а деякі ВРП вже оновили розділ «Особливості застосування», PRAC дійшов висновку, що оновлення інструкції для медичного застосування відповідно до настанови з лікування ТШПР, вважається необхідним для лікарських засобів, що містять ібупрофен (ibuprofen) для місцевого та системного застосування.
The Coordination Group for Mutual Recognition and Decentralised Procedures – Human (CMDh) agrees with the scientific conclusions drawn by PRAC.
На підставі наукових висновків щодо ібупрофену (ibuprofen), ібупрофен лізину (ibuprofen lysine) (окрім показання для лікування відкритої артеріальної протоки), ібупрофену / кофеїну (ibuprofen / caffeine) CMDh вважає, що співвідношення користь/ризик лікарських засобів, що містять ібупрофен (ibuprofen), ібупрофен лізин (ibuprofen lysine) (окрім показання для лікування відкритої артеріальної протоки), ібупрофен / кофеїн (ibuprofen / caffeine), залишається незмінним за умови внесення запропонованих змін до інструкцій для медичного застосування.
Medicinal products for topical use
Use during pregnancy
Section «Contraindications»
/…/
- third trimester of pregnancy
Section “Use during pregnancy or breastfeeding”
[…] Pregnancy
Клінічні дані щодо використання лікарських засобів для місцевого застосування [назва лікарського засобу] під час вагітності відсутні. Навіть якщо системна експозиція є нижчою порівняно з пероральним застосуванням, невідомо, чи може системна експозиція [назва лікарського засобу], досягнута після місцевого застосування, бути шкідливою для ембріона/плода. Під час першого та другого триместру вагітності [назва лікарського засобу] не слід застосовувати без нагальної потреби. У разі застосування, доза повинна бути якомога нижчою, а тривалість лікування – якомога коротшою.
Під час третього триместру вагітності системне застосування інгібіторів простагландинсинтетази, включаючи [назва лікарського засобу], може спричинити серцево–легеневу та ниркову токсичність у плода. Наприкінці вагітності може виникнути тривала кровотеча як у матері, так і у дитини, а також затримка пологів. Тому [назва лікарського засобу] протипоказаний під час останнього триместру вагітності (див. розділ «Протипоказання»).
Medicinal products for systemic use
Kounis syndrome
“Special precautions for use” section
Effects on the cardiovascular and cerebrovascular system
(…)
Повідомлялося про випадки синдрому Коуніса у пацієнтів, які отримували лікування [назва лікарського засобу]. Синдром Коуніса визначається як серцево-судинні симптоми, спричинені алергічною реакцією або реакцією гіперчутливості, пов’язаною зі звуженням коронарних артерій, що потенційно може призвести до інфаркту міокарда.
“Adverse reactions” section
Cardiac disorders
Conn syndrome (frequency “not known”)
Medicinal products for systemic and topical use
Severe cutaneous adverse reactions (SCARs)
“Special precautions for use” section
Severe skin reactions Severe cutaneous adverse reactions (SCARs)
Тяжкі шкірні реакції, Тяжкі шкірні побічні реакції (ТШПР), деякі з них з летальним наслідком, такі як включаючи ексфоліативний дерматит, мультиформна еритема, синдром Стівенса-Джонсона (ССД), токсичний епідермальний некроліз (ТЕН), та індуковану лікарськими засобами еозинофілію з системними симптомами (DRESS–синдром) та гострий генералізований екзантематозний пустульоз (ГГЕП), які можуть становити загрозу для життя або призвести до летального наслідку, що виник після застосування НПЗЗ були зареєстровані при застосуванні ібупрофену (див. розділ «Побічні реакції»). Ризик виникнення таких реакцій є найбільшим на початку лікування, Більшість таких реакцій виникали впродовж більшість випадків спостерігається протягом першого місяця. Повідомлялося про гострий генералізований екзантематозний пустульоз (ГГЕП) у зв’язку із застосуванням лікарських засобів, що містять ібупрофен.
При появі ознак та симптомів, що вказують на ці реакції, ібупрофен слід негайно відмінити та розглянути можливість альтернативного лікування (у разі необхідності). при першій появі ознак і симптомів тяжких шкірних реакцій, таких як шкірний висип, ураження слизових оболонок або будь-які інші ознаки підвищеної чутливості.
Section “Adverse reactions” [applies to marketing authorization holders that have separate desired terms (DT)].
Skin and subcutaneous tissue disorders
| Very rare |
Severe cutaneous adverse reactions (SCARs) (including erythema multiforme, exfoliative dermatitis, Stevens–Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis) |
| Unknown |
Drug-induced eosinophilia with systemic symptoms (DRESS syndrome)
Acute generalized exanthematous pustulosis (AGEP) |
Changes to the safety information of medicinal products containing ibuprofen, ibuprofen lysine, ibuprofen / caffeine following the meeting of the Pharmacovigilance Risk Assessment Committee (PRAC) of 25–28 September 2023
Європейська медична агенція (EMA) оприлюднила протокол засідання Комітету з оцінки ризиків у фармаконагляді (PRAC) від 25–28 вересня 2023 року. За результатами засідання було прийнято рішення про необхідність внесення змін з безпеки до реєстраційних матеріалів / інструкцій для медичного застосування лікарських засобів, що містять ібупрофен (ibuprofen), ібупрофен лізин (ibuprofen lysine), ібупрофен / кофеїн (ibuprofen / caffeine).
Ibuprofen (ibuprofen), ibuprofen lysine (ibuprofen lysine)1, ibuprofen / caffeine (ibuprofen / caffeine) – PSUSA/00010649/202302
Ібупрофен (ibuprofen), ібупрофен лізин (ibuprofen lysine)2 – це нестероїдні протизапальні засоби (НПЗЗ), що застосовуються як протизапальні та знеболювальні лікарські засоби за різними показаннями, а саме: біль різного походження та характеру (головний біль, зубний біль, невралгія, кістково-суглобовий та м’язовий біль, менструальний біль), а також як допоміжний засіб при застуді та грипі для симптоматичного полегшення болю та гарячки. Ібупрофен (ibuprofen) також показаний при запальних формах ревматизму: ревматоїдному артриті, анкілозуючому спондиліті та хворобі Стілла.
Based on the evaluation of Periodic Safety Update Reports (PSURs), the PRAC reviewed the benefit/risk balance of medicinal products containing ibuprofen, ibuprofen lysine, ibuprofen / caffeine and issued the following recommendations.
Summary of recommendations and conclusions
- Based on the analysis of safety and efficacy data, the benefit/risk balance of medicinal products containing ibuprofen, ibuprofen lysine, ibuprofen / caffeine remains unchanged for the approved indications.
- Незважаючи на це, інструкцію для медичного застосування лікарських засобів, що містять ібупрофен (ibuprofen) для місцевого застосування, слід оновити, включивши до неї протипоказання до застосування протягом останнього триместрі вагітності, а також рекомендувати уникати застосування протягом першого та другого триместру вагітності, окрім випадків нагальної потреби, а якщо це необхідно, то застосовувати найнижчу можливу дозу та найкоротшу тривалість лікування. Крім того, інструкцію для медичного застосування лікарських засобів, що містять ібупрофен (ibuprofen) для системного застосування слід оновити, додавши синдром Коуніса як застереження та побічну реакцію з частотою «невідомо». Також слід оновити інструкцію для медичного застосування лікарських засобів, що містять ібупрофен (ibuprofen) для системного та місцевого застосування, щоб змінити існуючу інформацію про шкірні реакції, включивши до неї тяжкі шкірні побічні реакції (ТШПР). Таким чином, існуючі положення інструкції для медичного застосування повинні бути змінені3.
- У наступному РОЗБ власники реєстраційних посвідчень (ВРП) повинні надати кумулятивні огляди випадків тяжкої гіпокаліємії та ниркового канальцевого ацидозу, тубулоінтерстиціального нефриту, ризику ниркової токсичності, гіпоглікемії, гіпотермії, генералізованого фіксованого медикаментозного висипу, пов’язаного з НПЗЗ/ фіксований медикаментозний висип. Крім того, ВРП повинні надати кумулятивний огляд випадків частоти явищ з боку імунної системи, застосування ібупрофену (ibuprofen) не за призначенням для лікування відкритої артеріальної протоки, панкреатиту, фоточутливості, крововиливів або кровотеч (крім шлунково-кишкових), діафрагмоподібних стриктур кишечнику, ТШРП та еозинофільної пневмонії, а також обговорити, чи є потреба в оновленні інструкції для медичного застосування. Також ВРП повинні надати кумулятивний огляд випадків ускладнень стрептококових інфекцій при короткостроковому лікуванні ібупрофеном (ibuprofen) лихоманки та/або неревматологічного болю, включаючи дані спонтанних повідомлень, літератури та клінічних досліджень, і обговорити можливий(і) механізм(и), який(і) може(ють) пояснити цей ризик, а також необхідність внесення будь-яких потенційних змін до інструкції для медичного застосування.
_____________________________________________________________________________
1 All indications except the treatment of patent ductus arteriosus
2 Update of the sections “Special warnings and precautions for use” and “Adverse reactions” of the package insert. The risk assessment report and PRAC recommendations are forwarded to the CMDh for a decision.
3 Update of the sections “Contraindications”, “Special warnings and precautions for use”, “Use during pregnancy or breastfeeding” and “Adverse reactions” of the package leaflet. The risk assessment report and PRAC recommendations are forwarded to the CMDh for a decision.
List of medicinal products containing ibuprofen, ibuprofen lysine, ibuprofen / caffeine and authorized for medical use in Ukraine (according to the State Register of Medicinal Products as of 28.12.2023)
To analyze the published information, the applicant must use the original text available at the link:
https://www.ema.europa.eu/en/medicines/psusa/psusa-00010649-202302
