Відповідно до пункту 8 розділу IV Порядку проведення експертизи заявник повинен вносити зміни до інструкції для медичного застосування лікарського засобу у разі отримання нових даних, включаючи приведення інструкції для медичного застосування у відповідність до затвердженої інструкції для медичного застосування оригінального (референтного) лікарського засобу та гарантувати, що інформація про лікарський засіб відповідає сучасним науковим знанням.
Розглянувши наявні дані з EudraVigilance, літературних джерел, дослідження DARWIN1, а також дані, надані іноваційним власником реєстраційного посвідчення (ВРП) клозапіну (clozapine) (Viatris Healthcare Limited), PRAC дійшов висновку, що поточні рекомендації щодо моніторингу крові з метою зменшення ризику агранулоцитозу повинні бути переглянуті; крім того, повинні бути вказані конкретні порогові значення для субпопуляції з доброякісною етнічною нейтропенією (BEN). ВРП лікарських засобів, що містять клозапін (clozapine), повинні подати заявку на внесення змін до інструкцій для медичного застосування, як зазначено нижче (новий текст, що додається, підкреслено, текст, що видаляється, закреслено):
Інструкція для медичного застосування
- Назва лікарського засобу
[…]
| [Назва лікарського засобу] може спричинити агранулоцитоз. Його застосування слід обмежити пацієнтам:
· із шизофренією, у яких відзначається відсутність терапевтичної відповіді на лікування антипсихотичними засобами, або з непереносимістю цих засобів;
· з психозом при хворобі Паркінсона у випадках, коли інші стратегії лікування виявилися неефективними (див. розділ «Показання»);
· які мають початкові нормальні показники лейкоцитів (кількість лейкоцитів ≥3500/мм3 (≥ 3,5×109/л) та ANC ≥ 2000/мм3 (≥ 2,0×109/л)), а також показники нейтрофілів (абсолютна кількість нейтрофілів; ANC) ≥1500/мм3(1,5×109/л) у загальній популяції та ≥1000/мм3(1,0×109/л) у пацієнтів із підтвердженою доброякісною етнічною нейтропенією (BEN);
· у яких регулярні визначення кількості лейкоцитів (WBC) та абсолютної кількості нейтрофілів (ANC) можуть бути проведені за наступною схемою: щотижня протягом перших 18 тижнів терапії, а потім щонайменше кожні 4 тижні протягом усього лікування, а надалі щомісяця протягом наступних 34 тижнів (тобто до завершення першого року лікування). Через 12 місяців, якщо протягом першого року не було випадків нейтропенії, моніторинг ANC слід зменшити до одного разу на 12 тижнів. Через 24 місяці підрахунок ANC слід проводити один раз на рік, за умови, що протягом попередніх двох років не було випадків нейтропенії. Якщо під час лікування спостерігалася легка нейтропенія, яка згодом стабілізувалася та/або зникла, моніторинг ANC слід проводити щомісяця протягом усього періоду лікування. Визначення ANC необхідно проводити негайно, якщо з’являються ознаки або симптоми інфекції (наприклад, гарячка, біль у горлі, виразки в роті/горлі). Слід розглянути можливість додаткового підрахунку ANC у пацієнтів похилого віку та після призначення вальпроєвої кислоти разом із клозапіном, особливо на початку лікування. Моніторинг необхідно продовжувати протягом усього лікування та протягом 4 тижнів після повного припинення застосування [назва лікарського засобу ]. (див. розділи «Особливості застосування» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»);
Лікарі, які призначають лікарський засіб, повинні повністю дотримуватися належних заходів безпеки. Під час кожного прийому пацієнта, який отримує [назва лікарського засобу], слід нагадувати йому про необхідність негайно звернутися до свого лікаря, якщо у нього з’являються будь-які ознаки інфекції. Особливу увагу слід приділяти грипоподібним симптомам, таким як гарячка або біль у горлі, а також іншим ознакам інфекції, які можуть свідчити про нейтропенію. [Назва лікарського засобу] повинен відпускатися під суворим контролем з боку медичного персоналу, відповідно до офіційних рекомендацій.
[…] |
- Розділ «Спосіб застосування та дози»
[…]
Починати лікування лікарським засобом [назва лікарського засобу] необхідно лише тоді, коли у пацієнта загальна кількість лейкоцитів становить ≥ 3500/мм3 (3,5 x 109/л), а абсолютна кількість нейтрофілів (ANC) ≥ 152000/мм3 (1,52,0 x 109/л) і показники знаходяться у межах стандартизованого нормального діапазону значень.
[…]
- Розділ «Особливості застосування»
Агранулоцитоз
Застосування [назва лікарського засобу] може спричинити розвиток агранулоцитозу. Частота агранулоцитозу та коефіцієнт летальності у пацієнтів, у яких розвивається агранулоцитоз, суттєво зменшилися з моменту впровадження моніторінгу WBC та ANC. Тому нижчезазначені запобіжні заходи є обов’язковими та їх необхідно проводити відповідно до офіційних рекомендацій. Через ризики, пов’язані із застосуванням [назва лікарського засобу], його застосування обмежується тими пацієнтами, яким терапія рекомендована відповідно до розділу «Показання» та:
- які мають початкові нормальні показники лейкоцитів (кількість лейкоцитів ≥3500/мм3 (≥ 3,5×109/л) та ANC ≥ 2000/мм3 (≥ 2,0×109/л)), а також показники нейтрофілів (абсолютна кількість нейтрофілів; ANC) ≥1500/мм3(1,5×109/л) у загальній популяції та ≥1000/мм3(1,0×109/л) у пацієнтів із підтвердженою доброякісною етнічною нейтропенією (BEN);
- у яких регулярні визначення кількості лейкоцитів (WBC) та абсолютної кількості нейтрофілів (ANC) можуть бути проведені щотижня протягом перших 18 тижнів терапії, а потім щонайменше кожні 4 тижні протягом усього лікування, а надалі щомісяця протягом наступних 34 тижнів. Через 12 місяців, якщо протягом першого року не було випадків нейтропенії, моніторинг ANC слід проводити кожні 12 тижнів. Через 24 місяці визначення ANC слід проводити один раз на рік, за умови, що протягом попередніх двох років не було випадків нейтропенії. Якщо під час лікування спостерігалася легка нейтропенія, яка згодом стабілізувалася та/або зникла, моніторинг ANC слід проводити щомісяця протягом усього періоду лікування.
Перед початком терапії клозапіном пацієнту слід зробити аналіз крові (див. «Агранулоцитоз»), зібрати анамнез і провести фізикальний огляд. […]
| Лікарі, які призначають лікарський засіб, повинні повністю дотримуватися необхідних заходів з безпеки.
Перед початком лікування лікарі повинні переконатися, що, за наявною у них інформацією, пацієнт раніше не мав гематологічних побічних реакцій під час лікування клозапіном, які вимагали припинення його застосування. Рецепти не повинні виписуватися на терміни, що перевищують інтервал між двома аналізами крові.
Необхідно негайно припинити застосування [назва лікарського засобу], якщо кількість WBC менше 3000/мм3 (3,0×109/л) або ANC менше 10500/мм3 (1,05x109/л) в будь-який момент лікування.
Пацієнти, яким лікування [назва лікарського засобу] було припинено внаслідок зниження WBC або нейтрофілів, не повинні повторно отримувати [назва лікарського засобу].
Під час кожної консультації пацієнтам, які застосовують [назва лікарського засобу], слід нагадувати про необхідність негайно звернутися до лікаря, якщо з’являються будь-які ознаки інфекції. Особливу увагу слід приділяти грипоподібним симптомам, таким як гарячка або біль у горлі, а також іншим ознакам інфекції, які можуть свідчити про нейтропенію. Пацієнтів та осіб, які доглядають за ними, необхідно поінформувати про те, що у разі появи будь-яких з цих симптомів необхідно негайно здати аналіз крові з підрахунком кількості клітин. Лікарям, які призначають цей лікарський засіб, рекомендується вести облік усіх результатів аналізів крові пацієнта та вживати всіх необхідних заходів для запобігання випадковому повторному призначенню лікарського засобу пацієнтам у майбутньому.
Пацієнтам, які мають в анамнезі первинні порушення з боку кісткового мозку, лікарський засіб слід призначати лише тоді, якщо користь переважає ризик. Такі пацієнти перед початком лікування [назва лікарського засобу] повинні пройти обстеження у гематолога.
Пацієнтам із доброякісною етнічною нейтропенією (BEN) слід приділяти особливу увагу і призначати [назва лікарського засобу] за погодженням із гематологом (див. розділ «Пацієнти з доброякісною етнічною нейтропенією (BEN)»). |
Моніторинг WBC та ANC
Протягом 10 днів до початку лікування [назва лікарського засобу] слід провести дослідження WBC та диференційний підрахунок клітин крові, щоб впевнитися в тому, що лікарський засіб будуть отримувати тільки пацієнти з нормальними показниками WBC та ANC (WBC 3500/мм3 (3,5х109/л) та ANC 201500/mm3 (12,50x109/л). Після початку лікування лікарським засобом [назва лікарського засобу] WBC та ANC необхідно контролювати щотижня протягом перших 18 тижнів, а потім щонайменше з інтервалом у чотири тижні, а протягом наступних 34 тижнів — щомісяця. Через 12 місяців, якщо протягом першого року не було випадків нейтропенії, ANC слід контролювати кожні 12 тижнів. Через 24 місяці, якщо протягом попередніх двох років не було випадків нейтропенії, кількість ANC слід контролювати лише раз на рік. Якщо під час лікування виникла легка нейтропенія, яка потім стабілізувалася та/або зникла, контроль ANC слід проводити щомісяця протягом усього лікування.
Моніторинг повинен продовжуватися протягом усього лікування, як зазначено вище, та протягом 4 тижнів після повного припинення застосування [назва лікарського засобу] або до відновлення гематологічних показників (див. нижче «Низький рівень WBC /ANC»). Під час кожного прийому пацієнту слід нагадувати про необхідність негайно звернутися до лікаря, у разі виникнення будь-якої інфекції, лихоманки, болю в горлі або інших грипоподібних симптомів.
У разі появи будь-яких симптомів або ознак інфекції необхідно негайно виконати визначення WBC та диференційний підрахунок клітин крові.
Низький рівень WBC /ANC
Якщо під час терапії [назва лікарського засобу] показник WBC падає до рівня між 3500/мм3 (3,5×109/л) і 3000/мм3 (3,0×109/л) або ANC падає до рівня між 201500/мм3 (12,50x109/л) і 151000/мм3 (1,01,5x109/л), гематологічні обстеження необхідно проводити щонайменше двічі на тиждень, доки рівень WBC та ANC у пацієнта не стабілізується в межах 3000-3500/мм3 (3,0-3,5×109/л) та 10500-152000/мм3 (1,05–12,50x109/л) відповідно, або вище. Після стабілізації та/або зникнення симптомів моніторинг ANC необхідно проводити щомісяця протягом усього лікування.
Рекомендується перевіряти гематологічні показники, проводячи два аналізи крові протягом двох днів поспіль; проте, застосування [назва лікарського засобу] слід припинити після першого аналізу крові. Після припинення застосування [назва лікарського засобу] необхідно проводити гематологічні дослідження до відновлення гематологічних показників.
Таблиця 1. Дії, які необхідно здійснювати при застосуванні [назва лікарського засобу] залежно від значень ANC для загальної популяції
| Кількість клітин крові |
Дії, які необхідно здійснювати |
| WBC/мм3 (/л) |
ANC /мм3 (/л) |
| ≥ 3500 (≥ 3,5 x 109) |
≥ 152000 (≥ 12,50 x 109) |
Продовжити лікування [назва лікарського засобу]. |
| 3000-3500 (3,0 x 109– 3,5 x 109) |
10500–152000 (1,05 x 109– 12,50 x 109) |
Продовжити лікування [назва лікарського засобу]; проводити аналіз крові двічі на тиждень до стабілізації або підвищення показників, а після стабілізації та/або
видужання — щомісяця. |
| < 3000 (< 3,0 x 109) |
< 10500 (< 1,05 x 109) |
Негайно припинити лікування [назва лікарського засобу]; проводити аналіз крові щодня до повернення гематологічних показників до нормальних значень. Не допускайте повторного призначення лікарського засобу пацієнту. |
Якщо після відміни [назва лікарського засобу] спостерігається подальше зниження WBC до рівня нижче 2000/мм3 (2,0 x 109/л) або ANC 1000/мм3 (1,0 x 109/л), лікування необхідно проводити під наглядом досвідченого гематолога.
Пацієнти з доброякісною етнічною нейтропенією (BEN)
У пацієнтів з підтвердженою BEN скоригований поріг ANC для початку або продовження лікування клозапіном становить ANC ≥ 1000/мм3 (1,0 × 109/л). Якщо ANC знаходиться в межах від 500 до 999/мм3 (0,5–0,9 × 109/л), моніторинг необхідно проводити двічі на тиждень. Застосування клозапіну слід припинити, якщо ANC падає нижче 500/мм3 (0,5 ×109 /л).
Таблиця 2. Дії, які необхідно здійснювати при застосуванні [назва лікарського засобу] залежно від значень ANC для пацієнтів з BEN
| ANC /мм3 (/л) |
Дії, які необхідно здійснювати |
| ≥ 1000 (≥1.0×109) |
Продовжити лікування [назва лікарського засобу]. |
| 500-999 (0.5×109– 0.9×109) |
Продовжити лікування [назва лікарського засобу]; проводити аналіз крові двічі на тиждень до стабілізації або підвищення показників, а після стабілізації та/або видужання — щомісяця. |
| <500 (<0.5×109) |
Негайно припинити лікування [назва лікарського засобу]; проводити аналіз крові щодня до повернення гематологічних показників до нормальних значень. Не допускайте повторного призначення лікарського засобу пацієнту. |
Припинення терапії з причин, пов’язаних із гематологічними показниками
Пацієнтам, у яких застосування [назва лікарського засобу] було припинено в результаті дефіциту кількості лейкоцитів або ANC (див. вище), не слід повторно призначати цей лікарський засіб.
Лікарям, які призначають [назва лікарського засобу], рекомендується вести облік результатів аналізів крові всіх пацієнтів та вживати всіх необхідних заходів для запобігання випадковому повторному призначенню лікарського засобу таким пацієнтам у майбутньому. Пацієнтів слід щотижня обстежувати протягом 4 тижнів у разі повного припинення застосування лікарського засобу.
Переривання терапії з інших причин
Для пацієнтів, які застосовували [назва лікарського засобу] протягом більше 18 тижнів двох років без випадків нейтропенії в анамнезі і у яких лікування було перервано з причин, не пов’язаних з нейтропенією, не потрібно відновлювати щотижневий графік моніторингу, а слід дотримуватися графіка, який застосовувався до перерви, незалежно від її тривалості (тобто щорічні контрольні обстеження). У разі повного припинення лікування ці пацієнти не повинні проходити щотижневий моніторинг протягом 4 тижнів.
Пацієнтам, які застосовували [назва лікарського засобу] від 18 тижнів до 2 років або більше 2 років і мали в анамнезі помірну нейтропенію, яка не призвела до переривання лікування, або пацієнтам, у яких лікування було перервано на строк більше 3 днів, але менше 4 тижнів, слід контролювати кількість WBC
та ANC щотижня протягом додаткових 6 тижнів. Якщо гематологічних відхилень не спостерігається, моніторинг з інтервалом не більше 4 тижнів можна відновити. Якщо терапія препаратом [назва лікарського засобу] була перервана на 4 тижні або довше, протягом наступних 18 тижнів терапії необхідно проводити щотижневий моніторинг і відкоригувати дозу (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). У разі повного припинення терапії таких пацієнтів необхідно обстежувати щотижня протягом 4 тижнів.
Таблиця 3. Моніторинг ANC після відновлення застосування клозапіну після переривання терапії з інших причин (не гематологічних)
| Тривалість лікування до переривання |
Епізоди нейтропенії до
переривання |
Тривалість перерви |
Рекомендований моніторинг ANC |
| ≥ Два роки |
Ні |
Відсутня |
Схема, що застосовувалась до перерви (тобто щорічні перевірки). |
| ≥ Два роки |
Так |
Від 3 днів до <4 тижнів |
Щотижня протягом 6 тижнів.
Після цього періоду, якщо не спостерігається гематологічних відхилень, проводити моніторинг з інтервалом не більше 4 тижнів. |
| > 18 тижнів – два роки |
Так/ні |
Від 3 днів до <4 тижнів |
| ≥ Два роки |
Так |
≥4 тижнів |
Щотижня протягом наступних 18 тижнів лікування, потім щомісяця, після чого дозу слід переглянути. |
| > 18 тижнів – два роки |
Так/ні |
≥4 тижнів |
Інші запобіжні заходи
[…]
Гарячка
Під час терапії [назва лікарського засобу] у пацієнтів може спостерігатися тимчасове підвищення температури вище 38 °C, з піком частоти протягом перших 3 тижнів лікування. Ця лихоманка, як правило, є доброякісною.
Іноді вона може бути пов’язана зі збільшенням або зменшенням WBC ANC. Пацієнтів з лихоманкою слід ретельно обстежити, щоб виключити можливість прихованої інфекції або розвитку агранулоцитозу. При високій температурі слід враховувати можливість розвитку злоякісного нейролептичного синдрому (ЗНС). Якщо діагноз ЗНС підтверджено, [назва лікарського засобу] слід негайно відмінити та вжити відповідних заходів медичної допомоги.
[…]
- Розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»
[…]
Інше
Були зареєстровані рідкісні, але серйозні випадки судом, включаючи судомні напади у пацієнтів, які не страждають на епілепсію, та поодинокі випадки делірію при одночасному застосуванні [назва лікарського засобу] та вальпроєвої кислоти.
Ці ефекти, ймовірно, зумовлені фармакодинамічною взаємодією, механізм якої не встановлено.
Одночасне застосування клозапіну та вальпроєвої кислоти може збільшити ризик розвитку нейтропенії. Якщо одночасне застосування клозапіну та вальпроєвої кислоти є необхідним, слід забезпечити ретельний клінічний нагляд.
[…]
[…]
З боку системи крові та лімфатичної системи
Розвиток гранулоцитопенії та агранулоцитозу є ризиком, характерним для лікування [назва лікарського засобу].
Хоча агранулоцитоз, як правило, є оборотним після припинення лікування, він може призвести до сепсису і бути летальним. Оскільки для запобігання розвитку агранулоцитозу, що загрожує життю, необхідне негайне припинення лікування, обов’язковим є моніторинг кількості WBC ANC (див. розділ «Особливості застосування»).
Перелік лікарських засобів, що містять клозапін (clozapine) та дозволені до медичного застосування в Україні (за даними Державного реєстру лікарських засобів станом на 19.09.2025).
ДЛЯ АНАЛІЗУ ОПУБЛІКОВАНОЇ ІНФОРМАЦІЇ ТА ПОДАЧІ ВІДПОВІДНОЇ ЗАЯВКИ НА ВНЕСЕННЯ ЗМІН ДО РЕЄСТРАЦІЙНИХ МАТЕРІАЛІВ ЗАЯВНИК ПОВИНЕН ВИКОРИСТОВУВАТИ ОРИГІНАЛЬНИЙ ТЕКСТ, ЩО РОЗМІЩЕНИЙ ЗА ПОСИЛАННЯМИ:
