Аналіз спонтанних повідомлень про випадки побічних реакцій, що пов’язані із застосуванням лікарських засобів при лікуванні COVID-19, та надійшли до Глобальної бази даних ВООЗ з повідомлень про індивідуальні випадки пов’язані з безпекою –VigiBase, проміжні результати (дата звіту 21.10.2020)

Центр моніторингу Уппсала (UMC) надає 13 глобальний звіт про випадки побічних реакцій (далі – ПР) після застосування лікарських засобів (далі – ЛЗ), що застосовуються у лікуванні COVID-19. Звіт стосується ЛЗ, що входять до випробування ВООЗ «SOLIDARITI» та інших ЛЗ, що застосовуються для лікування COVID-19.

Підсумок

Цей тринадцятий огляд глобальної звітності про випадки виникнення побічних реакцій після застосування лікарських засобів, що використовуються для лікування COVID-19, узагальнює окремі аспекти звітів щодо лікарських засобів для лікування COVID-19, коли  кількість повідомлень, що надійшли до Національних центрів з фармаконагляду та до VigiBase перевищує 100. До них відносяться противірусний ремдезивір, глюкокортикоїди та препарати класу гепарину. Також знову переглядаються блокатори інтерлейкіну-6 (наприклад, тоцилізумаб, сарилумаб).

Щодо фавіпіравіру, іншого противірусного препарату, частота повідомлень залишається високою. ВООЗ оголосила 16 жовтня, що проміжні результати дослідження “Солідарність”, координованого Всесвітньою організацією охорони здоров’я, свідчать про те, що ремдезивір не впливає на 28-денну смертність або внутрішньолікарняний перебіг COVID-19 серед госпіталізованих пацієнтів.

Огляди міжнародних спонтанних повідомлень, що пов’язані з COVID-19, будуть продовжуватись протягом 2020 року.

Звіти надійшли з усіх регіонів ВООЗ, причому найбільша їх кількість походить з регіону ВООЗ в Америці – 45% звітів, наступний Європейський регіон – 36 %. До цього часу у VigiBase було ідентифіковано 8643 повідомлення про побічні реакції, пов’язані з лікуванням COVID-19.

Що стосується розглянутих лікарських засобів, підозрювані побічні реакції  відповідають описаним у попередніх звітах і в основному зазначені в інструкції для медичного застосування лікарських засобів. Щодо фавіпіравіру, побічні реакції відповідають інформації затвердженій Японським агентством з фармацевтичних питань та медичних виробів. Щодо ремдезивіру зафіксовано групи повідомлень про побічні реакції, що не зазначені в інструкції для медичного застосування ремдезивіру.

Звіти у VigiBase

До  огляду були включені повідомлення, що надійшли до Національних уповноважених органів у період з 1 листопада 2019 року по 4 жовтня 2020 року, та були надіслані до VigiBaseне пізніше 4 жовтня. Повідомлення були враховані у звіт, коли лікарські засоби, що входять до випробування ВООЗ «СОЛІДАРНІСТЬ» або до списку, заснованого на медичній експертизі, були зазначені як підозрювані/взаємодіючі та використовувались за показаннями – лікування короновірусної інфекції або COVID-19.

Оцінка причинно-наслідкового зв’язку в усіх випадках для всіх лікарських засобів, що використовуються для лікування COVID-19 ускладнюється через наявність фонового захворювання, обмежені дані про лікарські засоби, що застосовуються при цьому захворюванні, та відносно велику частку застосування різноманітного супутнього лікування іншими лікарськими засобами для лікування COVID-19. І тому, в більшості випадків, оцінка причинно-наслідкового зв’язку не проводилась.

Огляд характеристик пацієнтів

З часу останнього аналізу за допомогою обраної стратегії пошуку було виявлено 1647 нових повідомлень про випадки виникнення побічної реакції. Сукупно надійшло 8643 повідомлень з 6 регіонів ВООЗ, а саме з регіону Америки (44,9%), Європейського регіону (35,6), Східно-Середземноморського регіону (10,5%), Західної частини Тихоокеанського регіону (6,2%), регіону Південносхідної Азії (2,1%) та Африканського регіону (0,7%). 55,3% звітів були класифіковані як “серйозні”, але не всі стандарти звітування включають поняття серйозність.Чоловіки складали 54,7% звітів, а жінки 38,2%.

Більшість випадків включали принаймні один із лікарських засобів або речовину, що з початку входили до випробування ВООЗ «СОЛІДАРНІСТЬ», тобто гідроксихлорохін (в деякий регіонах замінено на хлорохін), азитроміцин, ремдезивір та комбінований лопінавір/ритонавір, як підозрювані або взаємодіючі. Хоча ці препарати, за винятком ремдезивіру, на даний момент використовуються менше внаслідок негативних результатів досліджень, повідомлення про побічні реакції, пов’язані з їх використанням, все ще надходять, частково через затримку від створення повідомлення та його кодування до спільного використання таких звітів національними центрами у VigiBase. Повідомлення, що описують застосування інших  лікарських засобів, що застосовуються при лікуванні COVID19, та щодо яких до бази даний надійшло більше 100 повідомлень раніше були включені до більш детального описового аналізу. Зі збільшенням кількості таких препаратів було прийнято рішення зосередити обсяг ручних оглядів лікарських засобів, що показали ефективність при лікування COVID-19: ремдезивір, глюкокортикоїди та лікарські засоби групи гепарину. Крім того інгібітори інтерлейкіну – тоцилізумаб та сарилумаб знову переглядаються, як і противірусний фавіпіравір.

Так як зазначається що чоловіки порівняно частіше хворіють на COVID-19 в усьому світі, тому, для всіх лікарських засобів, за винятком хлорохіну, озельтамівіру та івермектину повідомлення про випадки побічних реакцій найбільше стосувались чоловіків, ніж жінок. Для усіх лікарських засобів середній вік пацієнтів був подібний, однак озельтамівір та івермектин мав найнижчий середній вік.

Характеристика звітів про побічні реакції щодо лікарських засобів

Фавіпіравір

Протягом цього періоду розгляду було надіслано 128 нових повідомлення про фавіпіравір, загальна кількість складає 226 повідомлень. Нові звіти стосувались 66 чоловіків та 62 жінок. Нові звіти надійшли з Європейського регіону (N= 9), Східно-Середземноморського регіону (N=29). У нових звітах середній вік становив 47 років та фавіпіравір був єдиним підозрюваним препаратом у 110 звітах.

Рисунок 1. Фавіпавір. Ліва підтаблиця: Топ-5 бажаних термінів (БT). Звіти (усього) показують загальну кількість звітів у наборі даних COVID-19 як із препаратом, так і з БТ, а також із загальною кількістю препаратів відповідно. Середня підтаблиця: Топ-5 БТ-сортувань за IC₀₂₅, коли спостережуваний та очікуваний підрахунок базується на звітах COVID-19. Стовпець “Повідомлення” показує загальну кількість повідомлень про препарат та БТ у наборі даних COVID-19. Права підтаблиця: Топ-5 БТ-сортувань за IC₀₂₅, коли спостережуваний та очікуваний підрахунок базується на VigiBase (тобто не обмежується використанням у COVID-19). Стовпець “Повідомлення” показує загальну кількість повідомлень про препарат та БТ у VigiBase. Значення IC₀₂₅ вище 0 означає, що спостережуване значення є непропорційно високим порівняно з очікуваним показником. Результатом зв’язку може бути понад 5 БT.

Повідомлення про гіперурикемію не є серйозними, і там, де це було зазначено, результатом події завжди було одужання. Вперше у VigiBase від початку регулярного моніторингу було введено 51 новий термін MedDRA, про одинадцять з яких повідомлялося принаймні двічі. До таких проявів відносяться: підвищення рівня трансаміназ (10 повідомлень), підвищення рівня креатинфосфокінази крові (9), синусова брадикардія (5), підвищення рівня лактатдегідрогенази крові (5), смерть (4), гіпербілірубінемія (3), раптова серцева смерть (2), токсичний гепатит (2), гнійничковий висип (2), порушення рівноваги (2), тривога (2).

Що стосується тривожності та порушення рівноваги, то звіти були неповними для оцінки. Деякі з перерахованих вище термінів є маркерами пошкодження печінки (збільшення рівня трансаміназ або гіпербілірубінемії) і перераховані в інструкції для медичного застосування.  Лише одне з повідомлень було серйозним, і в ньому описується чоловік у віці 50 років, з проявами «гепатотоксичності». Відсутність подальшої кваліфікацій робить термін неспецифічним. З іншого боку, повідомлення про токсичний гепатит, який відсутній у довідкових матеріалах, можуть заслуговувати додаткового розгляду: два несерйозні повідомлення стосуються дорослої жінки і дитини чоловічої статі. Як повідомлялося, у обох спостерігався токсичний гепатит під час прийому 600 мг фавіпіравіру кожні два дні з періодом виникнення реакції два та чотири дні відповідно. Фавіпіравір був єдиним зареєстрованим лікарським засобом. В обох випадках результат «не видужав». Додаткова інформація вказує на те, що у обох пацієнтів токсичний гепатит супроводжувався підвищенням кількості аланінамінотрансферази та аспартаттрасамінази більш ніж у три рази.

Повідомлення про підвищення рівня лактатдегідрогенази в крові надходили з багатоцентрового відкритого рандомізованого клінічного дослідження, в якому порівнювались безпека та ефективність фавіпіравіру у пацієнтів із легким та середнім ступенем COVID-19. Усі вони були несерйозними, що призвело до одужання і відбувалось у дозі 1800 мг/двічі на день протягом одного дня, а потім 800 мг/двічі на день протягом наступних днів. Всі вони супроводжувались іншими лабораторними відхиленнями, такими як гіперурикемія, підвищення рівня аланіну або аспартатамінотрансферази / підвищення рівня феритину в сироватці крові (останній термін доступний лише в одному звіті), але не повідомлялося про збільшення лактатдегідрогенази разом із більш конкретним клінічним станом.

Подальший аналіз повідомлень про синусову брадикардію та раптову серцеву смерть; всі були з вищезазначеного клінічного випробування. Повідомлення про останню подію було продубльовано, залишивши загалом один звіт, який стосується літнього чоловіка (віком 80-ти років), який помер через кілька годин після двох доз 1600 мг після перенесеної гострої серцевої недостатності, брадикардії, гіпотонії, дихальної недостатності; причинно-наслідковий зв’язок повідомлявся як такий що не дає змоги прийняти рішення. Що стосується повідомлень про синусову брадикардію, випадок стосується дорослих людей у ​​віці 18 – 64 років і виникнення гіперурикемії супроводжували аритмії. Як повідомлялося, режим лікування становив 1800 мг двічі на день протягом першого дня, потім 800 мг на день з другого дня і далі. Час до виникнення побічної реакції зазначено не було. Як згадувалося у розділі «Ремдезивір», брадикардія є ознакою, пов’язаною з COVID-19.

Серед останніх повідомлень, що надійшли у VigiBase, було два повідомлення про смерть. Обидва стосуються госпіталізованих чоловіків, яким було близько 50-70-х років, один лікувався фавіпіравіром по 1600 мг два рази на день протягом 24 годин, потім 800 г двічі на день протягом чотирьох днів, інший – 600 мг два рази на день (та штучна вентиляція легенів). Смерть настала з періодом затримки один день. Відповідна історія хвороби першого пацієнта включала інформацію про дифузну В-великоклітинну лімфому, яку лікували хіміотерапією, тоді як другий мав «гострі цереброваскулярних розлади» з подальшою печінковою недостатністю.

На сьогоднішній день відомостей про побічні ефекти фавіпіравіру недостатньо, а довідкові матеріали наразі обмежені японською мовою. Підвищення рівня печінкових ферментів та надшлуночкових екстрасистол згадується у наявній інформації про лікарський засіб, поправки до якої можуть бути виправдані нарахуванням добре задокументованих звітів, що стосуються систем печінки та серця.

Глюкокортикоїдна група (ГКГ)

Протягом цього періоду розгляду було опубліковано 104 нові повідомлення для лікарських засобів, що відносяться до глюкокортикоїдів (ГКГ), що сукупно складає 352 повідомлення. Нові повідомлення стосувались 41 чоловіка та 50 жінок, у 13 повідомленнях стать не було зазначено. Нові повідомлення надійшли з регіону Америки (N=57), Європейського регіону (N=29), Східн-Середземноморського регіону (N=8) та Західно-Тихоокеанського регіону (N=5), регіону Південно-Східної Азії (N=4) та Африканського регіону (N=1). Середній вік складав 54 роки. У нових повідомленнях ГКГ були єдиними підозрюваними лікарськими засобами у 34 звітах.

Рисунок 2. Лікарські засоби групи глюкокортикоїдів, щодо яких надходили повідомдення. Зверніть увагу, що ці показники не є взаємовиключними, оскільки в одному звіті може міститися більше, ніж один із цих препаратів.

Застосування ГКГ під час лікування COVID-19 було вивчено насамперед для дексаметазону та показало позитивні клінічні результати.

Серед повідомлених побічних реакцій для препаратів ГКГ при лікуванні COVID-19, продовжують домінувати як сумарно, так і для нових звітів, опублікованих у цьому огляді такі бажані термінами MedDRA (БТ), що зазначені в інструкції для медичного застосування або добре відомі побічних реакцій для лікарських засобів ГКГ. Іншою великою групою повідомлень є інформування про захворювання COVID-19, пневмонію або симптоми захворювання, такі як гострий респіраторний дистрес-синдром, кашель, тромбоемболічні ускладнення або пірексія. У випадках, коли повідомлялось про побічні реакції ГКГ, значна частина з них стосується пацієнтів, де глюкокортикоїди використовувались як імунодепресанти, наприклад при аутоімунних, злоякісних пухлинах, ускладненнях після трансплантації, і де COVID-19 вказано як вторинний фактор імуносупресії.

Виключаючи вищезгадані побічні реакції, існує ще одне небажане явище пов’язане з використанням ГКГ – випадки передчасних пологів вже було висвітлено в попередньому огляді, було зазначено, що такі ситуації трапляються значно частіше, ніж очікувалося. В цей оглядовий період включено ще один звіт цього типу, загальна кількість яких складає шість випадків. У цьому випадку показанням для призначення глюкокортикоїду була материнська терапія для підвищення зрілості легенів плода. Отже, підозра щодо причинно-наслідкового  зв’язку між недоношеністю та вживанням ГКГ не зазначена.

З більшою непропорційністю для ГКГ ніж для інших лікарських засобів що застосовуються за показанням COVID-19, повідомлялось про наступні прояви, пов’язані з вагітністю, крім передчасних пологів: вплив під час вагітності, вплив на плід під час вагітності, материнський вплив під час вагітності, спонтанний аборт, низький показник за шкалою Апгар, дитина з низькою вагою, гіпокінезія плода, відкрита артеріальна протока, порушення серцевого ритму плода та недоношена дитина. Про кожен прояв повідомлялося від одного до семи разів, що склало 20 випадків. У більшості випадків описуються вагітні жінки із важкою формою захворювання де лікування включало застосування декількох лікарських засобів. Показаннями до використання ГКГ були поєднання лікування захворювання на COVID-19 та підвищення зрілості легень плода при прогнозованих передчасних пологах спровокованих COVID-19. Усі звіти надійшли з однієї країни. Більшість звітів просто включають прояви, що стосуються впливу лікарських засовів під час вагітності без подальшої інформації про результат вагітності.

У цьому огляді більшість проявів, про які вперше повідомляється для лікарських засобів ГКГ, належать до класу систем та органів – інфекцій та інвазій та, як правило, диспропорційність в більшій мірі стосувалась лікарських засобів ГКГ, порівняно з іншими лікарськими засобами для лікування COVID-19.

Рисунок 3. Глюкокортикоїднагруппа. Ліва підтаблиця: Топ-5 бажаних термінів (БT). Звіти (усього) показують загальну кількість звітів у наборі даних COVID-19 як із препаратом, так і з БТ, а також із загальною кількістю препаратів відповідно. Середня підтаблиця: Топ-5 БТ-сортувань за IC₀₂₅, коли спостережуваний та очікуваний підрахунок базується на звітах COVID-19. Стовпець “Повідомлення” показує загальну кількість повідомлень про препарат та БТ у наборі даних COVID-19. Права підтаблиця: Топ-5 БТ-сортувань за IC₀₂₅, коли спостережуваний та очікуваний підрахунок базується на VigiBase (тобто не обмежується використанням у COVID-19). Стовпець “Повідомлення” показує загальну кількість повідомлень про препарат та БТ у VigiBase. Значення IC₀₂₅ вище 0 означає, що спостережуване значення є непропорційно високим порівняно з очікуваним показником. Результатом зв’язку може бути понад 5 БT.

Лікарські засоби групи гепарину

Протягом цього оглядового періоду надійшло 68 нових повідомлень щодо речовин групи гепарину загальна кількість склала 267 повідомлень. Нові повідомлення включали 38 чоловіків, 26 жінок та у 4 повідомленнях стать не було вказано. Нові повідомлення надійшли з Європейського регіону (N=25), регіону Америки (N=24) Східно-Середземноморського регіону (N=16), Західно-Тихоокеанського регіону (N=2) та регіону Південно-Східної Азії (N=1). У нових повідомленнях середній вік становив 58 років. Речовини із групи гепарину були єдиним підозрюваними лікарськими засобами у 22 нових повідомленнях.

Рисунок 4. Лікарські засоби групи гепарину, щодо яких надходили повідомлення. Зверніть увагу, що ці показники не є взаємовиключними, оскільки в одному звіті може міститися більше, ніж один із цих препаратів.

Рисунок 5. Лікарські засоби групи гепарину. Ліва підтаблиця: Топ-5 бажаних термінів (БT). Звіти (усього) показують загальну кількість звітів у наборі даних COVID-19 як із препаратом, так і з БТ, а також із загальною кількістю препаратів відповідно. Середня підтаблиця: Топ-5 БТ-сортувань за IC₀₂₅, коли спостережуваний та очікуваний підрахунок базується на звітах COVID-19. Стовпець “Повідомлення” показує загальну кількість повідомлень про препарат та БТ у наборі даних COVID-19. Права підтаблиця: Топ-5 БТ-сортувань за IC₀₂₅, коли спостережуваний та очікуваний підрахунок базується на VigiBase (тобто не обмежується використанням у COVID-19). Стовпець “Повідомлення” показує загальну кількість повідомлень про препарат та БТ у VigiBase. Значення IC₀₂₅ вище 0 означає, що спостережуване значення є непропорційно високим порівняно з очікуваним показником. Результатом зв’язку може бути понад 5 БT.

Препарати класу гепарину широко використовуються в COVID-19 для запобігання та лікування ускладнень згортання крові, що спостерігаються при захворюванні. Клас має добре встановлений профіль щодо потенційних ризиків та користі під час лікуванняCOVID-19.

Нові повідомлення, складають близько 25% від загальної кількості повідомлень щодо COVID-19, що стосуються групи препаратів гепарину у VigiBase. Дев’ять нових повідомлень мають летальні наслідки, 49 повідомляються як серйозні. До летальних побічних реакцій належать події, пов’язані з COVID-19 (наприклад, септичний шок та дихальна недостатність) та/або внутрішні кровотечі, що є відомим летальним ризиком прийому препаратів гепарину. Серед нових повідомлень про події, що загрожують життю, є один випадок гіперчутливості, у цьому випадку гепарин є єдиним зареєстрованим лікарським засобом, коли проба була негативною.  Оскільки додаткової інформації про цей випадок не надано, незрозуміло, чи йдеться про індуковану гепарином тромбоцитопенію, відому реакцію гіперчутливості на ці препарати, що загрожує життю.

Як і в попередніх звітах, прояви побічних реакцій, що найчастіше зустрічались, окрім тих що пов’язані з використанням не за показаннями, були  крововиливи, гематологічні або печінкові порушення. Усі побічні реакції знаходяться у відомому профілі безпеки лікарського засобу.

Відповідно до інших аналізів, проведених у цьому звіті, для аналізу препаратів класу гепарину застосовували також аналіз диспропорційності з використанням лікарських засобів, про які повідомляють про COVID-19, був використаний як фоновий, а не ціла база даних, також для огляду цих препаратів. Це дозволяє виявити реакції, що представляють інтерес для групи лікарських засобів, шляхом мінімізації кількості виділених комбінацій, ймовірно, більш пов’язаних із захворюванням. Деякі з непропорційно надані прояви, ймовірно, пов’язані з інфекцією COVID-19, такі як еозинофілія та септичний шок, також інші прояви  можуть бути пов’язані як з інфекцією COVID-19, так і з індукованою гепарином тромбоцитопенією. До таких проявів відносяться: дисемінована внутрішньосудинна коагуляція, збільшена кількість тромбоцитів, легенева емболія.

За винятком термінів, пов’язаних із відомими побічними реакціями, використанням не за показаннями та захворюванням COVID-19, єдиним терміном, про який повідомляється значно частіше, ніж очікувалося, залишається гіпофібриногенемія (нових повідомлень немає). Цей прояв завжди повідомляється разом з тоцилізумабом та вона зазначена в інструкції для медичного застосування. Більше того, існує гіпотеза про наявність причинно-наслідкового зв’язку між гіпофібриногенемією та дисемінованою внутрішньосудинною коагуляцією, припускаючи, що цей термін може бути пов’язаний з інфекцією COVID-19.

Також непропорційно  повідомляється по випадки виникнення кропив’янки (два нових повідомлення) та еритеми (чотири нові повідомлення).  Десять із 68 нових звітів стосуються шкірних розладів. З них три повідомлення про висипання на шкірі містять препарат класу гепарину, коли він був зазначений як єдиний підозрюваний лікарський засіб та мав позитивну пробу з відміною лікарського засобу. Шкірні реакції в літературі вказані як рідкісні побічні ефекти щодо низькомолекулярних гепаринів через гіперчутливість 1 типу. Відкритим питанням є те, чи можуть такі реакції погіршуватися чи виникати при перенесенні інфекцій COVID-19.

Ремдезівір

Протягом цього оглядового періоду надійшло 541 нових повідомлення щодо ремдезивіру, сукупна кількість становить 2540 повідомлень. Нові звіти включали 313 чоловіків, 219 жінок та дев’яти пацієнтів з невідомою статтю. Нові повідомлення надійшли з регіону Америки (N=445). Європейського регіону (N=81), Західно-Тихоокеанського регіону (N=7), регіону Південно-Східної Азії (N=5), Східно-Середземноморського регіону (N=2)  та Африканського регіону (N=1). У нових повідомленнях середній вік становив 63 роки. У 499 повідомленнях ремдезивір був єдиним підозрюваним лікарським засобом. До лікарських засобів для лікування COVID-19, що вводяться разом з ремдезивіром, були гепарини (894), глюкокортикоїди (786), азитроміцин (396) та тоцилізумаб (180).

Ремдезивір – це пролікарський препарат нуклеотидного аденозину, який метаболізується в клітинах хазяїна з утворенням фармакологічно активного метаболіту нуклеозиду трифосфату. Ремдезивір трифосфат діє як аналог аденозинтрифосфату (АТФ) і конкурує з природним субстратом АТФ за включення у формуючі ланцюги РНК РНК-залежною РНК-полімеразою SARS-CoV-2, що призводить до аномальної реплікації вірусної РНК.

Ремдезивір продемонстрував активність широкого спектру проти людських та зоонозних коронавірусів на доклінічних моделях і був включений у клінічні випробування щодо зараження COVID-19.

У рандомізованому контрольованому дослідженні 1063 пацієнтів з передовою інфекцією COVID-19 та ураженням легенів, ремдезивір скоротив час одужання та мав позитивну динаміку щодо летальності.

Ремдезивір був дозволений для застосування під час пандемії COVID-19 у кількох країнах. Отже, загальнодоступна інформація про його побічні ефекти та запобіжні заходи при застосуванні все ще обмежена і включає гіперчутливість, включаючи інфузійні та анафілактичні реакції (із частотою – «рідко» зустрічається для обох проявів), підвищення рівня трансаміназ (дуже часто), нудота (часто), головний біль (часто), висип (часто) та ниркова недостатність (запобіжні заходи безпеки) та взаємодії, включаючи ризик зниження противірусної активності при одночасному застосуванні з гідроксихлорохіном та хлорохіном. Інформація про ремдезивір в даний час оновлюється.

Інші взаємодії теоретично можливі, оскільки ремдезивір є субстратом для різних естераз плазми та тканин, ізоферментів CYP та транспортерів. Однак на сьогодні ми не знайшли доказів про відповідні фармакокінетичні взаємодії у VigiBase.

Станом на 2 жовтня 2020 року в рамках випробування «Солідарність» було залучено понад 12 000 пацієнтів у 500 лікарнях, що брали участь у світі. Проміжні результати дослідження були опубліковані 15 жовтня 2020 року, як зазначено вище. Випробування показало, що всі чотири оцінені методи лікування (ремдезивір, гідроксихлорохін, лопінавір/ритонавір та інтерферон) мали незначний або взагалі не впливали на загальну смертність, початок вентиляції та тривалість перебування в лікарні у госпіталізованих пацієнтів.

9 жовтня 2020 року остаточний звіт дослідницької групи ACTT-1 повідомляв про результати подвійного сліпого, рандомізованого, плацебо-контрольованого дослідження внутрішньовенного введення ремдезивіру у дорослих, які були госпіталізовані з COVID-19 та мали дані про наявність інфекції нижніх дихальних шляхів. Загалом 1062 пацієнта пройшли рандомізацію, 541 призначили ремдезивіру і 521 – плацебо. У тих, хто отримував ремдезивір, середній час відновлення становив 10 днів (95% довірчий інтервал [ДІ], 9-11), порівняно з 15 днями (95% ДІ, 13-18) серед тих, хто отримував плацебо (коефіцієнт відновлення 1,29; 95% ДІ, 1,12-1,49; Р <0,001, за допомогою лог-рангового тесту). Про серйозні побічні явища повідомлялося у 24,6% пацієнтів з ремдезивіром та 31,6% тих, хто отримував плацебо. Серйозні явища дихальної недостатності мали місце у 8,8% групи ремдезивіру та 15,5% групи плацебо. Зниження швидкості клубочкової фільтрації було включено до найбільш поширених побічних явищ, які вважалися несерйозними. Повідомлялося, що ці події мають загальну подібність захворюваності між двома досліджуваними групами.

Побічні реакції

Огляд цього періоду необхідно розглядати разом з оглядами 11 та 12 періоду, які містять найновіші спостереження, після того, як за 11-й період було отримано значне збільшення кількості звітів. Для цього 13-го періоду знову спостерігається значне збільшення – понад 500 звітів, для яких зроблено поглиблене вивчення, що базується на диспропорційності з використанням інших звітів щодо лікарських засобів, що використовуються для лікування COVID-19 як фону.

Нові звіти за цей період найчастіше включали прояви, що пов’язані з дослідженнями (292), загальними розладами та розладами в місці введення (114), респіраторні, торокальні та медіастинальні розлади (70), хірургічні та процедурні ускладнення ( 68), розлади з боку нирок та сечовивідної системи (60) та гепатобіліарні розлади (30). Серед досліджених проявів, розлади з боку нирок та сечовивідної системи та гепатобіліарні розлади все ще переважають разом із загальними розладами та розладами в місці введення.

541 нові повідомлення містять 2513 проявів, з яких 86 повідомляється вперше. Про 5 із них повідомлялося неодноразово – паравенозне введення ліків (3), поліурія (3), набряк у місці інфузії (2), гикавка (2) та інфаркт міокарда (2). Також вперше повідомленим проявом бува ішемія міокарда (1), а гострий інфаркт міокарда вперше повідомлявся за останній оглядний період. 22 повідомленні прояви були включені до звітів з летальними наслідками.

Додатковими проявами що відносяться до розладів з боку нирок та сечовивідної системи, про які було непропорційно повідомлено (з фоном були лікарські засоби для лікування COVID-19): гостре ураження нирок (35 нових, загалом 273), ниркова недостатність (12/54), порушення функцій нирок (9/75), некроз ниркових канальців ( 2/11), токсична нефропатія (2/9), зниження швидкості клубочкової фільтрації (10/80), зниження кліренсу креатиніну нирок (2/25), підвищення рівня креатиніну крові (29/202), збільшення рівня сечовини в крові (3/17), гемодіаліз (7/29), діаліз (4/23).

Додатковими проявами, про які було непропорційно повідомлено (з фоном були лікарські засоби для лікування COVID-19): ішемічний гепатит (3 нових, загалом 12), підвищення рівня білірубіну у крові (2/37) та підвищення рівня трансаміназ (18/111). Додатковими проявами згортання крові, вже непропорційними, були збільшення нормалізованого міжнародного співвідношення (INR) (6/29), збільшення протромбінового часу (1/6) та дисемінована внутрішньосудинна коагуляція (DIC) (2/13). Вперше повідомлялося про зниження рівня протромбіну (на 1/1).

Додаткові прояви з боку серцево-судинною системи (непропорційні), включали порушення ритму – брадикардію (25/82), зниження частоти серцевих скорочень (16/28), фібриляцію передсердь (15/38). Порушення ритму, включаючи описи серій брадиаритмії, були описані у пацієнтів із захворюванням COVID-19. Також були додаткові повідомлення про зупинку серця (16/86) та зупинку серцево-дихальної системи (8/33). Іншими непропорційними проявами розладів серцево-судинної системи були, інфаркт міокарда (2/2) та гострий інфаркт міокарда (2/12), гіпотонія (11/88), зниження артеріального тиску (4/15) та шок (6/28).

До непропорційних проявів респіраторні, торокальні та медіастинальні розладів відносились дихальна недостатність (17/100), гостра дихальна недостатність (9/27), зупинка дихання (1/13). Про аспірацію та асфіксію було повідомлено вперше. Є 2 нових повідомлення про гострий панкреатит (сукупно – 3). Повідомлялося про різні прояви розладів підшлункової залози, жоден з них не досяг диспропорційності порівняно з фоном лікування COVID-19, але в сукупності вони представляють інтерес.

Були додаткові повідомлення про епілептоформні напади (3/14), які стали статистично непропорційними протягом останнього оглядового періоду. Продовжують надходити повідомлення про сепсис, септичний шок, геморагічний шок, а також про реакції на місці інфузії та прояви, що представляють різні помилки в лікуванні. До порушень метаболізму відносились гіперкаліємія (6/17) та підвищення рівня молочної кислоти в крові (2/6). Також повідомляється про молочнокислий ацидоз (2/7), а про гіперлактацидемію повідомляють один раз вперше.

У летальних звітах цього періоду, повідомлялось про непропорційні прояви (фоном були лікарськи засоби для лікування COVID-19) що стосувались переважно розладів з боку нирок та сечовивідної системи, включаючи гостре ураження нирок (4) та ниркову недостатність (7), а також порушення роботи серця та дихання. Сепсис (4) та ішемічний гепатит (3) також мали місце у летальних звітах.

Через результати досліджень на тваринах план управління ризиками ЕМА виділив побічні ефекти ремдезивіру на нирки як потенційний ризик для чого потрібна була додаткова інформація. Огляди, які ми проводили, свідчать про збільшення повідомлень про серйозні побічні ефекти з боку нирок. UMC розслідує звіти VigiBase більш інтенсивно, і щойно розпочато розслідування сигналів безпеки, проведене EMA PRAC. UMC також досліджує печінкові та інші сигнали.

Рисунок 6. Ремдезивір. Ліва підтаблиця: Топ-5 бажаних термінів (БT). Звіти (усього) показують загальну кількість звітів у наборі даних COVID-19 як із препаратом, так і з БТ, а також із загальною кількістю препаратів відповідно. Середня підтаблиця: Топ-5 БТ-сортувань за IC₀₂₅, коли спостережуваний та очікуваний підрахунок базується на звітах COVID-19. Стовпець “Повідомлення” показує загальну кількість повідомлень про препарат та БТ у наборі даних COVID-19. Права підтаблиця: Топ-5 БТ-сортувань за IC₀₂₅, коли спостережуваний та очікуваний підрахунок базується на VigiBase (тобто не обмежується використанням у COVID-19). Стовпець “Повідомлення” показує загальну кількість повідомлень про препарат та БТ у VigiBase. Значення IC₀₂₅ вище 0 означає, що спостережуване значення є непропорційно високим порівняно з очікуваним показником. Результатом зв’язку може бути понад 5 БT.

Тоцилізумаб

Протягом цього оглядового періоду надійшло 84 нових повідомлення щодо тоцилізумабу, сукупна кількість становить 669 повідомлень. Нові звіти включали 49 чоловіка, 29 жінок та шістьох пацієнтів з невідомою статтю. Нові повідомлення надійшли з регіону Америки (N=42), Європейського регіону (N=21), Західно-Тихоокеанського регіону (N=15), Африканського регіону (N=5) та Східно-Середземноморського регіону (N=1). У нових повідомленнях середній вік становив 66 років. У 35 повідомленнях тоцилізумаб був єдиним підозрюваним лікарським засобом.

Побічні реакції

Найпоширеніші прояви, про які повідомляється, для тоцилізумабу – це ті, що зібрані за терміном MedDRA “адміністративні питання” такі як використання не за показаннями,  проблемами навмисного застосування лікарських засобів.

Зосередившись на 84 нових звітах, де з 26 випадків походять з літератури, ми можемо побачити, що найпопулярніші побічні реакції – це випадки, що не зазначені в інструкції для медичного застосування, проблема навмисного застосування лікарських засобів, підвищення рівня аланінамінотрансферази, підвищення рівня аспартату аланіну та гіпоксія, більша частина прявів зазначена в інструкції для медичного застосування тоцилізумабу.

Серед 84 випадків 11 мали летальний результат. Вони надійшли з наступних чотирьох регіонів; Північна Америка, Європа, Південно-Східна Азія та Африка стосувались пацієнтів чоловічої статі у 10 випадках та в однієї жінки. Розподіл за віком коливався від 18 до 44 років (1 випадок), 45–64 роки (4 випадки), 65–74 роки (3 випадки) та >75 років (2 випадки). Описуються пацієнти з позитивним  результатом COVID-19, в деяких випадках із основними захворюваннями, такими як гіпертонія та діабет, які отримували тоцилізумаб не за показаннями, у цих пацієнтів спостерігалась зупинка серця, геморагічний шок і згодом настала смерть. Для багатьох звітів не була описана точна причина смерті. Одночасно повідомлялося про підозру/взаємодію між 84 новими повідомленнями: ремдезивір (20 випадків), гідроксихлорохін (10 випадків), азитроміцин (8 випадків) та еноксапарин (5 випадків). Як і раніше, спектр повідомлених побічних реакцій добре відомий для лікарського засобу.

Більш детальна оцінка причинно-наслідкового зв’язку в повідомленнях була ускладненою через наявність фонового захворювання, обмежені дані про лікарські засоби, що  застосовується за цим показанням, та відносно велику частку супутніх інших лікування COVID-19.

При проведенні аналізів непропорційності з використанням повної бази даних або інших лікарських засобів, що використовуються при COVID-19 в якості фону найбільш непропорційно повідомленими термінами в обох випадках є ті, що були обговорені раніше в цих оглядах, такі як гіпофібриногенемія, смерть та терапевтична невдача. Для лікарського засобу не повідомлялось про нові несподівані, не зазначені в інструкції для медичного використання прояви.

Рисунок 7. Тоцилізумаб. Ліва підтаблиця: Топ-5 бажаних термінів (БT). Звіти (усього) показують загальну кількість звітів у наборі даних COVID-19 як із препаратом, так і з БТ, а також із загальною кількістю препаратів відповідно. Середня підтаблиця: Топ-5 БТ-сортувань за IC₀₂₅, коли спостережуваний та очікуваний підрахунок базується на звітах COVID-19. Стовпець “Повідомлення” показує загальну кількість повідомлень про препарат та БТ у наборі даних COVID-19. Права підтаблиця: Топ-5 БТ-сортувань за IC₀₂₅, коли спостережуваний та очікуваний підрахунок базується на VigiBase (тобто не обмежується використанням у COVID-19). Стовпець “Повідомлення” показує загальну кількість повідомлень про препарат та БТ у VigiBase. Значення IC₀₂₅ вище 0 означає, що спостережуване значення є непропорційно високим порівняно з очікуваним показником. Результатом зв’язку може бути понад 5 БT.

Характеристика звітів про побічні реакції при застосування лікарських засобів, щодо яких отримано більше 100 повідомлень у  VigiBase

Азитроміцин

Протягом цього оглядового періоду надійшло 266 нових повідомлення про азитроміцин, загальна кількість складає 1784 повідомлення. Нові звіти включали 138 чоловіків, 115 жінок та у 13 звітах стать не було повідомлено. Нові звіти надійшли з регіону Америки (N=173), Європейського регіону (N=43) Східно-Середземноморського регіону (N=36), Африканського регіону (N=9), Південо-Східної Азії (N=3). У нових звітах середній вік становив 52 років. Згідно з новими звітами, азитроміцин був єдиним лікарським засобом у 53 повідомленнях.

Побічні реакції

Рисунок 9. Азитроміцин. Ліва підтаблиця: Топ-5 бажаних термінів (БT). Звіти (усього) показують загальну кількість звітів у наборі даних COVID-19 як із препаратом, так і з БТ, а також із загальною кількістю препаратів відповідно. Середня підтаблиця: Топ-5 БТ-сортувань за IC₀₂₅, коли спостережуваний та очікуваний підрахунок базується на звітах COVID-19. Стовпець “Повідомлення” показує загальну кількість повідомлень про препарат та БТ у наборі даних COVID-19. Права підтаблиця: Топ-5 БТ-сортувань за IC₀₂₅, коли спостережуваний та очікуваний підрахунок базується на VigiBase (тобто не обмежується використанням у COVID-19). Стовпець “Повідомлення” показує загальну кількість повідомлень про препарат та БТ у VigiBase. Значення IC₀₂₅ вище 0 означає, що спостережуване значення є непропорційно високим порівняно з очікуваним показником. Результатом зв’язку може бути понад 5 БT.

Хлорохін

Протягом цього оглядового періоду надійшло 25 нових повідомлення щодо хлорохіну, загальна кількість складає 448 повідомлення. Нові звіти включали 12 чоловіків та 13 жінок. Нові звіти надійшли з Африканського регіону (N=9), Західно-Тихоокеанського регіону (N=9), регіону Америки (N=4), регіону Південно-Східної Азії (N=2), Європейського регіону (N=1). У нових звітах середній вік становив 54 років. Згідно з новими звітами, хлорохін був єдиним лікарським засобом у 18 повідомленнях.

Побічні реакції

Рисунок 10. Хлорохін. Ліва підтаблиця: Топ-5 бажаних термінів (БT). Звіти (усього) показують загальну кількість звітів у наборі даних COVID-19 як із препаратом, так і з БТ, а також із загальною кількістю препаратів відповідно. Середня підтаблиця: Топ-5 БТ-сортувань за IC₀₂₅, коли спостережуваний та очікуваний підрахунок базується на звітах COVID-19. Стовпець “Повідомлення” показує загальну кількість повідомлень про препарат та БТ у наборі даних COVID-19. Права підтаблиця: Топ-5 БТ-сортувань за IC₀₂₅, коли спостережуваний та очікуваний підрахунок базується на VigiBase (тобто не обмежується використанням у COVID-19). Стовпець “Повідомлення” показує загальну кількість повідомлень про препарат та БТ у VigiBase. Значення IC₀₂₅ вище 0 означає, що спостережуване значення є непропорційно високим порівняно з очікуваним показником. Результатом зв’язку може бути понад 5 БT.

Гідроксихлорохін

Протягом цього оглядового періоду надійшло 309 нових повідомлення щодо гідроксихлорохіну, що сумарно складає 2814 повідомлення. Нові звіти включали 175 чоловіків, 121 жінок та у 13 звітах стать не було повідомлено. Нові повідомлення надійшли з  Європейського регіону (N=139), регіону Америки (N=113), регіону Південно-Східної Азії (N=21), Африканського регіону (N=20), Західно-Тихоокеанського регіону (N=15) та Східно-Середземноморського регіону (N=1). У нових повідомленнях середній вік становив 55 років. Гідроксихлорохін був єдиним підозрюваним лікарським засобом у 124 звітах.

Побічні реакції

Рисунок 11.Гідроксихлорохін. Ліва підтаблиця: Топ-5 бажаних термінів (БT). Звіти (усього) показують загальну кількість звітів у наборі даних COVID-19 як із препаратом, так і з БТ, а також із загальною кількістю препаратів відповідно. Середня підтаблиця: Топ-5 БТ-сортувань за IC₀₂₅, коли спостережуваний та очікуваний підрахунок базується на звітах COVID-19. Стовпець “Повідомлення” показує загальну кількість повідомлень про препарат та БТ у наборі даних COVID-19. Права підтаблиця: Топ-5 БТ-сортувань за IC₀₂₅, коли спостережуваний та очікуваний підрахунок базується на VigiBase (тобто не обмежується використанням у COVID-19). Стовпець “Повідомлення” показує загальну кількість повідомлень про препарат та БТ у VigiBase. Значення IC₀₂₅ вище 0 означає, що спостережуване значення є непропорційно високим порівняно з очікуваним показником. Результатом зв’язку може бути понад 5 БT.

Лопінавір/ритонавір

Протягом цього оглядового періоду надійшло 290 нових повідомлень щодо лопінавір/ритонавір, загальна кількість складає 1154 повідомлення. Нові звіти включали 95 чоловіків, 90 жінок та у 105 звітах стать не було повідомлено. Нові звіти надійшли з Західно-Тихоокеанського регіону (N=174), регіону Європейського регіону (N=93), Східно-Середземноморського регіону (N=11), регіону Америки (N=9), регіон Південно-Східної Азії (N=2) та Африканського регіону (N=1). У нових звітах середній вік становив 56 років. Згідно з новими звітами, лопінавір/ритонавір був єдиним лікарським засобом у 224 повідомленні.

Рисунок 13. Лопінавір/ритонавір. Ліва підтаблиця: Топ-5 бажаних термінів (БT). Звіти (усього) показують загальну кількість звітів у наборі даних COVID-19 як із препаратом, так і з БТ, а також із загальною кількістю препаратів відповідно. Середня підтаблиця: Топ-5 БТ-сортувань за IC₀₂₅, коли спостережуваний та очікуваний підрахунок базується на звітах COVID-19. Стовпець “Повідомлення” показує загальну кількість повідомлень про препарат та БТ у наборі даних COVID-19. Права підтаблиця: Топ-5 БТ-сортувань за IC₀₂₅, коли спостережуваний та очікуваний підрахунок базується на VigiBase (тобто не обмежується використанням у COVID-19). Стовпець “Повідомлення” показує загальну кількість повідомлень про препарат та БТ у VigiBase. Значення IC₀₂₅ вище 0 означає, що спостережуване значення є непропорційно високим порівняно з очікуваним показником. Результатом зв’язку може бути понад 5 БT.

Озельтамівір

Протягом цього оглядового періоду надійшло 11 нових повідомлення щодо озельтамівіру, загальна кількість складає 187 повідомлень.

Нові звіти включали 7 чоловіків та 4 жінок. Нові звіти надійшли з Східно-Середземноморського регіону (N= ), Європейського регіону (N=3), регіон Південно-Східної Азії (N=3) та регіону Америки (N=2). У нових звітах середній вік становив 65 років. Згідно з новими звітами, озельтимівір був єдиним лікарським засобом у 2 повідомленнях.

Рисунок 14. Озельтамівір. Ліва підтаблиця: Топ-5 бажаних термінів (БT). Звіти (усього) показують загальну кількість звітів у наборі даних COVID-19 як із препаратом, так і з БТ, а також із загальною кількістю препаратів відповідно. Середня підтаблиця: Топ-5 БТ-сортувань за IC₀₂₅, коли спостережуваний та очікуваний підрахунок базується на звітах COVID-19. Стовпець “Повідомлення” показує загальну кількість повідомлень про препарат та БТ у наборі даних COVID-19. Права підтаблиця: Топ-5 БТ-сортувань за IC₀₂₅, коли спостережуваний та очікуваний підрахунок базується на VigiBase (тобто не обмежується використанням у COVID-19). Стовпець “Повідомлення” показує загальну кількість повідомлень про препарат та БТ у VigiBase. Значення IC₀₂₅ вище 0 означає, що спостережуване значення є непропорційно високим порівняно з очікуваним показником. Результатом зв’язку може бути понад 5 БT.

Застереження

Дані у звітах не є повними, і лише підгрупа звітів в аналізі, на жаль, містила описи, що виключають оцінку причинно-наслідкового зв’язку. Маючи обмежені дані на цьому етапі пандемії та невизначеність щодо інших факторів, що впливають (наприклад, на основну хворобу), цей звіт є не більше, ніж попереднім оглядом випадків та повідомлених АРС. Відмова від відповідальності

Дані у звітах не є повними, і жоден зі звітів у цьому аналізі не містить опису. Зважаючи на обмежену кількість даних, наявних на цій стадії пандемії, та невизначеність щодо інших невідомих факторів (таких як основне захворювання), цей звіт є не більш ніж попереднім оглядом випадків та зареєстрованих ПР. Проводиться ручний спосіб обробки дублікатів що може потребувати подальшого відстеження повідомлень (follow-ups). Будь-які сигнали, виявлені в майбутньому, передаватимуться окремо.