FDA. Огляд даних з безпеки лікарських засобів, що містять гідроксихлорохін та хлорохін під час лікування COVID-19

28 березня 2020 року Управління з контролю за харчовими продуктами та лікарськими засобами США (FDA) дозволила екстрене використання гідроксихлорохіну та хлорохіну для лікування дорослих та підлітків вагою 50 кг і більше, госпіталізованих з COVID-19, та для яких участь у клінічному досліджені неможлива.

13 квітня 2020 року було відкрите пріоритетне питання безпеки для оцінки ризику серцевої токсичності гідроксихлорохіну та хлорохіному у поєднані з азитроміцином або без нього для лікування COVID-19 з важким гострим респіраторним синдромом, викликаним короновірусом SARS-CoV-2.

24 квітня 2020 року FDA оприлюднила повідомлення з безпеки лікарських засобів, в якому йдеться про небезпеку використання гідроксихлорохіну або хлорохіну для лікування COVID-19 поза лікарняними закладами через ризик виникнення аритмій. Було описано випадки виникнення серйозних порушень з боку серцево-судинної системи, включаючи пролонгацію інтервалу QT у пацієнтів, які отримували гідроксихлорохін або хлорохін, часто в поєднанні з азитроміцином та іншими лікарськими засобами, що можуть сприяти пролонгації інтервалу QT, для профілактики або лікування COVID-19.

6 травня 2020 року були проведені консультації з метою перегляду даних клінічних випробувань, спостережних досліджень та даних післяреєстраційних досліджень, опублікованих після 28 березня 2020 року щодо гідроксихлорохіну та хлорохіну для лікування COVID19 та надання коментарів з урахуванням відомих та потенційних ризиків при їх застосуванні. Аналіз зосередився на доступних даних з безпеки після використання гідроксихлорохіну або хлорохіну для лікування або профілактики COVID-19 в будь-яких умовах.

6 травня 2020 року було виявлено новий сигнал з безпеки – метгемоглобінемії після засосування гідроксихлорохіну для лікування COVID- 19.

12 травня 2020 року в FDA відбулися обговорення Нових даних з безпеки при застосуванні лікарських засобів гідроксихлорохін та виникненням метгемоглобінемії під час лікування COVID-19.

Було розглянуто звіти з безпеки лікарських засобів, що містять гідроксихлорохін та хлорохін, що надійшли до баз даних побічних реакцій FAERS, AAPPC-NPDS, та проведено пошук медичної літератури.

До аналізу увійшли звіти про випадки побічних реакцій, пов’язаних з застосуванням гідроксихлорохіну або хлорохіну, які використовувались для профілактики або лікування COVID-19.

Прояви побічних реакцій переважно були:

• відомими та зазначеними у інформації про лікарський засіб та в інструкції для медичного застосування хлорохіну та гідроксихлорохіну
• відомими та зазначеними у інформації про лікарський засіб та в інструкції для медичного застосування супутніх лікарських засобів
• відомими ефектами COVID-19 (наприклад, дихальна недостатність, порушення роботи печінки, легенева емболія).

У Таблиці 1 наведено загальну кількість випадків побічних реакцій, джерело випадків, характеристика випадків.

Таблиця 1.

У Таблиці 2 описані випадки виникнення серйозних побічних реакцій після застосування гідроксихлорохіну або хлорохіну для лікування COVID-19. Надано оцінку причинно-наслідкового зв’язку між побічними реакціями та застосуванням лікарських засобів з використанням елементів модифікованої класифікації причинно-наслідкових зв’язку Всесвітньої організації охорони здоров’я (ВООЗ) – Центру моніторингу Упсали (UMC).

Ґрунтуючись на силі доказів, за причинно-наслідковим зв’язком випадки діляться на:

• імовірний
• можливий
• сумнівний
• не підлягає класифікації

З аналізу виключені випадки з сумнівним причинно-наслідковим в’язком, та ті що не підлягали класифікації.

Таблиця 2.

Ключові висновки:

• Більшість випадків (69%) стосувались чоловіків із середнім віком 60 років.
• Проаналізовано 385 випадків застосування гідроксихлорохіну або хлорохіну для лікування COVID-19 (377 – для лікування, 8 – профілактика);
• 28% випадків сталися в США;
• В одинадцяти випадках виникали як розлади з боку серцево-судинної системи так і інші розлади;
• Серед усіх зафіксованих побічних реакцій пролонгація інтервалу QT найчастіше виникала як для гідроксихлорохіну, так і хлорохіну;
• У 109 випадках, де було описано виникнення серйозних розладів з боку серцево-судинної системи зареєстровано:
• 80 (73%) випадків виникнення пролонгації інтервалу QT.
• 4 (4%) – піруетної шлуночкової тахікардії (Torsades de Pointes)
• у 92 (84%) випадках застосовувався принаймні один інший лікарський засіб, що може спричинити пролонгацію інтервалу QT. У 75 (69%) випадках одночасно застосовували азитроміцин.
• 14 (13%) випадків виникнення шлуночкової аритмії, шлуночкової тахікардії або фібриляції шлуночків.
• 25 (23%) випадків мали летальні наслідки.
• у 9 випадка з 25 відбулося порушення роботи серця, що ймовірно призвело до летальних наслідків.
• У 22 випадках з 25 повідомлялося про застосування супутнього лікарського засобу, що може спричинити пролонгацію інтервалу QT.

Терміни MedDRA (PT), що повідомлялись найчастіше зазначені у Таблиці 3.

Таблиця 3.

У Таблиці 4 вказані дози для гідроксихлорохіну або хлорохіну, що застосовувались для лікування   COVID-19.

Таблиця 4.

Основні висновки:

• Найчастіше лікарські засоби назначалися у дозі 400 мг/добу (43%), що відповідає рекомендованим дозам зазначеним в інструкції для медичного застосування лікарських засобів.
• З 256 випадків, що надійшли з приводу гідроксихлорохіну та хлорохіну, 6 випадків мали профілактичні дози та 250 – лікувальні.

Нові сигнали з безпеки

• Кардіотоксична дія гідроксихлорохіну та хлорохіну

В інформації про лікарські засоби та в інструкції для медичного застосування гідроксихлорохіну та хлорохіну зазначені деякі явища, що мають кардіотоксичну дію включаючи пролонгацію інтервалу QT, шлуночкову аритмію, піруєтну шлуночкову тахікардію (TdP), та порушення провідності серця. Також містяться застереження щодо одночасного застосування з іншими лікарськими засобами, що мають потенціал до пролонгації інтервалу QT. Під час вивчення даних про побічні реакції після застосування даних лікарських засобів під час профілактики та лікуванні COVID-19, пролонгація інтервалу QT найчастіше виникала для обох лікарських засобів. Зокрема, 84% випадків виникнення серйозних серцево-судинних побічних реакцій при застосуванні гідроксихлорохіну та хлорохіну супроводжувались одночасним прийомом інших лікарських засобів, що подовжують інтервал QT. У 69% серйозних випадків розладів серцево-судинної системи повідомлялося про супутнє застосування азитроміцину та інших лікарських засобів, що подовжують інтервал QT, або без них. Було виявлено чотирнадцять випадків виникнення шлуночкової аритмії, шлуночкової тахікардії або фібріляції шлуночків, сім з них мали летальні наслідки. У двох випадках виникнення шлуночкової аритмії також спостерігалось виникнення піруетної шлуночкової тахікардії (TdP), один випадок був летальний. Було повідомлено про два додаткові випадки виникнення піруетної шлуночкової тахікардії (TdP), жоден з яких не був летальним.

13 квітня 2020 року було відкрито пріоритетне питання безпеки щодо серцевої токсичності при застосуванні гідроксихлорохіну та хлорохіну під час лікування COVID-19. Крім того, було наголошено, що  гідроксихлорохін та хлорохін мають потенціал до пролонгації інтервалу QT та взаємодіють з іншими лікарськими засобами, що продовжують інтервал QT, що може викликати потенційно летальні серцеві порушення, такі як шлуночкова тахікардія. FDA буде продовжувати активно моніторити випадки в доступних джерелах даних щодо цього сигналу безпеки.

• Метгемоглобінемія на фоні прийому гідроксихлорохіну:

Гемоліз у осіб з дефіцитом глюкозо-6-фосфатдегидрогенази (G6PD) зазначено в інструкції для медичного застосування гідроксихлорохіну; однак, метгемоглобінемія не описана як побічна реакція. В базі даних NPDS було визначено чотири випадки метгемоглобінемії, що виникли під час застосування гідроксихлорохіну для лікування COVID-19. У всіх пацієнтів спостерігався  гемоліз; у двох із цих пацієнтів було підтверджено відсутність дефіциту G6PD. В базі даних FAERS та під час літературних пошуків не було виявлено випадки метгемоглобінемії при застосуванні гідроксихлорохіну для лікування COVID-19. Під час засідання 12 травня 2020 року FDA погодились, що тривале спостереження є найбільш доцільним на даний момент, враховуючи малу кількість випадків метгемоглобінемії та обмежену інформацію в контексті багаторічного досвіду застосування гідроксихлорохіну при аутоімунних захворюваннях.

Необхідно мати достатню кількість детальних даних, щоб з’ясувати, чи спостерігається метгемоглобінемія лише у пацієнтів, які перебувають у критичному стані, або цей стан також виникає у пацієнтів, які приймають гідроксихлорохін при середній тяжкості захворювання COVID-19. Крім того FDA радить включити випадки гемолізу до постійного спостереження та планує переоцінити цей сигнал, коли з’являться більш обґрунтовані дані.

Посилання:

https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2020/OSE%20Review_Hydroxychloroquine-Cholorquine%20-%2019May2020_Redacted.pdf