FDA. Огляд даних з безпеки лікарських засобів, що містять гідроксихлорохін та хлорохін під час лікування COVID-19

28 березня 2020 року Управління з контролю за харчовими продуктами та лікарськими засобами США (FDA) дозволила екстрене використання гідроксихлорохіну та хлорохіну для лікування дорослих та підлітків вагою 50 кг і більше, госпіталізованих з COVID-19, та для яких участь у клінічному досліджені неможлива.

13 квітня 2020 року було відкрите пріоритетне питання безпеки для оцінки ризику серцевої токсичності гідроксихлорохіну та хлорохіному у поєднані з азитроміцином або без нього для лікування COVID-19 з важким гострим респіраторним синдромом, викликаним короновірусом SARS-CoV-2.

24 квітня 2020 року FDA оприлюднила повідомлення з безпеки лікарських засобів, в якому йдеться про небезпеку використання гідроксихлорохіну або хлорохіну для лікування COVID-19 поза лікарняними закладами через ризик виникнення аритмій. Було описано випадки виникнення серйозних порушень з боку серцево-судинної системи, включаючи пролонгацію інтервалу QT у пацієнтів, які отримували гідроксихлорохін або хлорохін, часто в поєднанні з азитроміцином та іншими лікарськими засобами, що можуть сприяти пролонгації інтервалу QT, для профілактики або лікування COVID-19.

6 травня 2020 року були проведені консультації з метою перегляду даних клінічних випробувань, спостережних досліджень та даних післяреєстраційних досліджень, опублікованих після 28 березня 2020 року щодо гідроксихлорохіну та хлорохіну для лікування COVID19 та надання коментарів з урахуванням відомих та потенційних ризиків при їх застосуванні. Аналіз зосередився на доступних даних з безпеки після використання гідроксихлорохіну або хлорохіну для лікування або профілактики COVID-19 в будь-яких умовах.

6 травня 2020 року було виявлено новий сигнал з безпеки – метгемоглобінемії після засосування гідроксихлорохіну для лікування COVID- 19.

12 травня 2020 року в FDA відбулися обговорення Нових даних з безпеки при застосуванні лікарських засобів гідроксихлорохін та виникненням метгемоглобінемії під час лікування COVID-19.

Було розглянуто звіти з безпеки лікарських засобів, що містять гідроксихлорохін та хлорохін, що надійшли до баз даних побічних реакцій FAERS, AAPPC-NPDS, та проведено пошук медичної літератури.

До аналізу увійшли звіти про випадки побічних реакцій, пов’язаних з застосуванням гідроксихлорохіну або хлорохіну, які використовувались для профілактики або лікування COVID-19.

Прояви побічних реакцій переважно були:

  • відомими та зазначеними у інформації про лікарський засіб та в інструкції для медичного застосування хлорохіну та гідроксихлорохіну
  • відомими та зазначеними у інформації про лікарський засіб та в інструкції для медичного застосування супутніх лікарських засобів
  • відомими ефектами COVID-19 (наприклад, дихальна недостатність, порушення роботи печінки, легенева емболія).

У Таблиці 1 наведено загальну кількість випадків побічних реакцій, джерело випадків, характеристика випадків.

Таблиця 1.

Усі випадки побічних реакцій після застосування гідроксихлорохіну та хлорохіну для профілактики або лікування COVID-19 з 1 грудня 2019 року по 6 травня 2020 року (n = 385)
Гідроксихлорохін (n=347) Хлорохін (n=38)
Джерело інформації*
FAERS 291 21
Література 25 13
NPDS 20 3
Інші звіти з безпеки 11 1
Стать (n=331) (n=37)
Чоловіки 230 22
Жінки 101 15
Вік (n=324) (n=24)
Діапазон 18-96 34-83
 Середній вік 63.5 61
Країна походження
США 97 5
Інші країни 250 33
Летальні випадки 77 10

У Таблиці 2 описані випадки виникнення серйозних побічних реакцій після застосування гідроксихлорохіну або хлорохіну для лікування COVID-19. Надано оцінку причинно-наслідкового зв’язку між побічними реакціями та застосуванням лікарських засобів з використанням елементів модифікованої класифікації причинно-наслідкових зв’язку Всесвітньої організації охорони здоров’я (ВООЗ) – Центру моніторингу Упсали (UMC).

Ґрунтуючись на силі доказів, за причинно-наслідковим зв’язком випадки діляться на:

  • імовірний
  • можливий
  • сумнівний
  • не підлягає класифікації

З аналізу виключені випадки з сумнівним причинно-наслідковим в’язком, та ті що не підлягали класифікації.

Таблиця 2.

Випадки серйозних побічних реакцій, що можливо мають зв’язок із застосуванням  гідроксихлорохіну та хлорохіну, під час лікування COVID-19, що надійшли з 01 грудня 2019 по 06 травня 2020
Гідроксихлорохін Хлорохін
Серйозні розлади з боку серцево-судинної системи  (n=90) (n=19)
Зазначені в інформації про лікарський засіб (інструкції для медичного застосування лікарського засобу) 85 19
Пролонгація інтервалу QT 62 18
VA, VF, VT 11 3
Брадікардія 7 1
Тахіаритмія 4 0
Тахікардія (за винятком VT, тахіаритмії) 4 0
Піруетна шлуночкова тахікардія 4 0
Артріовентрикулярна блокада 3 1
Аритмія (за виключенням VA, VF, VT, тахіаритмії) 3 0
Пролонгація інтервалу QRS 2 1
Кардіоваскулярний колапс (під час передозування ) 1 0
Незазначені в інформації про лікарський засіб (інструкції для медичного застосування лікарського засобу) 5 0
Фібріляція передсердь 4 0
Інфаркт міокарда 1 0
Супутні лікарські засоби (n=76) (n=16)
Азитроміцин 55 12
Лопінавір/ритонавір 5 0
Азитроміцин+

Лопінавір/ритонавір

7 1
Інші ЛЗ, що можуть викликати пролонгацію інтервалу QT 24 3
Летальні випадки, через серцево-судинні порушення 17 8
Інші розлади (n=101) (n=12)
Зазначені в інформації про лікарський засіб (інструкції для медичного застосування лікарського засобу) 86 11
Психічні розлади (n=3) (n=5)
Галюцинації/Психоз 3 2
Інші нейропсихіатричні зміни (манія, аномальна поведінка) 0 3
Розлади кровотворної та лімфатичної системи (n=17) (n=0)
Гемолітична анемія/Дефіцит глюкозо-6-фосфатдегидрогенази та пов’язані з цим порушення 5 0
Панцитоперія/тромбоцитопенія/анемія/лейкопенія 12 0
Агранульцитоз 1 0
Розлади з боку гепатобіліарної системи (n=63) (n=4)
Гепатит/ підвищення рівня ферментів/гіпербілірубінемія 60 4
Печінкова недостатність 3 0
Розлади нервової системи (n=0) (n=2)
Пароксизм 0 2
Розліди з боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини (n=3) (n=0)
Рабдоміоліз 3 0
Розлади з боку імунної системи (n=1) (n=0)
Загострення псоріазу 1 0
Розлади зору (n=0) (n=1)
Зниження гостроти зору 0 1
Незазначені в інформації про лікарський засіб (інструкції для медичного застосування лікарського засобу) (n=18) (n=2)
Гостре ураження нирок / Ниркова недостатність 5 1
Метгемоглобінемія 4 0
Гіпокаліємія 4 1
Гіпонатріємія 2 0
Набряк ротоглотки 1 0
Анурія 1 0
Гіперглікемія 1 0
Зниження слуху 1 0

Ключові висновки:

  • Більшість випадків (69%) стосувались чоловіків із середнім віком 60 років.
  • Проаналізовано 385 випадків застосування гідроксихлорохіну або хлорохіну для лікування COVID-19 (377 – для лікування, 8 – профілактика);
  • 28% випадків сталися в США;
  • В одинадцяти випадках виникали як розлади з боку серцево-судинної системи так і інші розлади;
  • Серед усіх зафіксованих побічних реакцій пролонгація інтервалу QT найчастіше виникала як для гідроксихлорохіну, так і хлорохіну;
  • У 109 випадках, де було описано виникнення серйозних розладів з боку серцево-судинної системи зареєстровано:
  • 80 (73%) випадків виникнення пролонгації інтервалу QT.
  • 4 (4%) – піруетної шлуночкової тахікардії (Torsades de Pointes)
  • у 92 (84%) випадках застосовувався принаймні один інший лікарський засіб, що може спричинити пролонгацію інтервалу QT. У 75 (69%) випадках одночасно застосовували азитроміцин.
  • 14 (13%) випадків виникнення шлуночкової аритмії, шлуночкової тахікардії або фібриляції шлуночків.
  • 25 (23%) випадків мали летальні наслідки.
  • у 9 випадка з 25 відбулося порушення роботи серця, що ймовірно призвело до летальних наслідків.
  • У 22 випадках з 25 повідомлялося про застосування супутнього лікарського засобу, що може спричинити пролонгацію інтервалу QT.

Терміни MedDRA (PT), що повідомлялись найчастіше зазначені у Таблиці 3.

Таблиця 3.

Побічні реакції за терміном MedDRA (PT), про які повідомлялось найчастіше (min 2%)
Термін прояву побічної реакції Відсоток від загальної кількості
Застосування не за показаннями 41,22
Пролонгація інтервалу QT 20
Короновірусна інфекція 11,84
Гепатит 11,02
Використання ЛЗ за незатвердженими показаннями 11,02
Погіршення стану 8,98
Взаємодія лікарських засобів 8,57
Гострий респіраторний дистрес синдром 4,49
Підвищення рівня трансаміназ 4,08
Гостра ниркова недостатність 3,67
Смерть 3,67
Зупинка серця і дихання 3,27
Гострий гепатит 3,27
Гепатоцелюлярне ураження 3,27
Пневмонія 3,27
Пірексія 2,86
Зупинка серця 2,45
Діарея 2,45
Втрата слуху 2,45
Гостра респіраторна недостатність 2,04
Позитивний результат на короновірус 2,04
Гіпербілірубінемія 2,04
Навмисне використання лікарського засобу 2,04
Нездужання 2,04
Синдром поліорганної недостатності 2,04
Шлуночкова фібріляція 2,04
Шлуночкова тахікардія 2,04

У Таблиці 4 вказані дози для гідроксихлорохіну або хлорохіну, що застосовувались для лікування   COVID-19.

Таблиця 4.

Дозування гідроксихлорохін/хлорохін
Зазначена доза Кількість випадків (n = 256)
1200 мг/добу, потім 400 мг/добу 3
1000 мг/добу 4
800 мг/добу1 раз, потім 400 мг/добу 33
800 мг/добу 16
600 мг/добу 39
400 мг/добу 109
250 мг/добу 2
200 мг/добу 11
800 мг* 4
600 мг* 3
400 мг* 9
200 мг* 6
1 чайна  ложка порошку 2
Інше дозування (**від 100 мг до 1200 мг) 15
*Частоту прийому не було вказано

Основні висновки:

  • Найчастіше лікарські засоби назначалися у дозі 400 мг/добу (43%), що відповідає рекомендованим дозам зазначеним в інструкції для медичного застосування лікарських засобів.
  • З 256 випадків, що надійшли з приводу гідроксихлорохіну та хлорохіну, 6 випадків мали профілактичні дози та 250 – лікувальні.

Нові сигнали з безпеки

  • Кардіотоксична дія гідроксихлорохіну та хлорохіну

В інформації про лікарські засоби та в інструкції для медичного застосування гідроксихлорохіну та хлорохіну зазначені деякі явища, що мають кардіотоксичну дію включаючи пролонгацію інтервалу QT, шлуночкову аритмію, піруєтну шлуночкову тахікардію (TdP), та порушення провідності серця. Також містяться застереження щодо одночасного застосування з іншими лікарськими засобами, що мають потенціал до пролонгації інтервалу QT. Під час вивчення даних про побічні реакції після застосування даних лікарських засобів під час профілактики та лікуванні COVID-19, пролонгація інтервалу QT найчастіше виникала для обох лікарських засобів. Зокрема, 84% випадків виникнення серйозних серцево-судинних побічних реакцій при застосуванні гідроксихлорохіну та хлорохіну супроводжувались одночасним прийомом інших лікарських засобів, що подовжують інтервал QT. У 69% серйозних випадків розладів серцево-судинної системи повідомлялося про супутнє застосування азитроміцину та інших лікарських засобів, що подовжують інтервал QT, або без них. Було виявлено чотирнадцять випадків виникнення шлуночкової аритмії, шлуночкової тахікардії або фібріляції шлуночків, сім з них мали летальні наслідки. У двох випадках виникнення шлуночкової аритмії також спостерігалось виникнення піруетної шлуночкової тахікардії (TdP), один випадок був летальний. Було повідомлено про два додаткові випадки виникнення піруетної шлуночкової тахікардії (TdP), жоден з яких не був летальним.

13 квітня 2020 року було відкрито пріоритетне питання безпеки щодо серцевої токсичності при застосуванні гідроксихлорохіну та хлорохіну під час лікування COVID-19. Крім того, було наголошено, що  гідроксихлорохін та хлорохін мають потенціал до пролонгації інтервалу QT та взаємодіють з іншими лікарськими засобами, що продовжують інтервал QT, що може викликати потенційно летальні серцеві порушення, такі як шлуночкова тахікардія. FDA буде продовжувати активно моніторити випадки в доступних джерелах даних щодо цього сигналу безпеки.

  • Метгемоглобінемія на фоні прийому гідроксихлорохіну:

Гемоліз у осіб з дефіцитом глюкозо-6-фосфатдегидрогенази (G6PD) зазначено в інструкції для медичного застосування гідроксихлорохіну; однак, метгемоглобінемія не описана як побічна реакція. В базі даних NPDS було визначено чотири випадки метгемоглобінемії, що виникли під час застосування гідроксихлорохіну для лікування COVID-19. У всіх пацієнтів спостерігався  гемоліз; у двох із цих пацієнтів було підтверджено відсутність дефіциту G6PD. В базі даних FAERS та під час літературних пошуків не було виявлено випадки метгемоглобінемії при застосуванні гідроксихлорохіну для лікування COVID-19. Під час засідання 12 травня 2020 року FDA погодились, що тривале спостереження є найбільш доцільним на даний момент, враховуючи малу кількість випадків метгемоглобінемії та обмежену інформацію в контексті багаторічного досвіду застосування гідроксихлорохіну при аутоімунних захворюваннях.

Необхідно мати достатню кількість детальних даних, щоб з’ясувати, чи спостерігається метгемоглобінемія лише у пацієнтів, які перебувають у критичному стані, або цей стан також виникає у пацієнтів, які приймають гідроксихлорохін при середній тяжкості захворювання COVID-19. Крім того FDA радить включити випадки гемолізу до постійного спостереження та планує переоцінити цей сигнал, коли з’являться більш обґрунтовані дані.

Посилання:

https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2020/OSE%20Review_Hydroxychloroquine-Cholorquine%20-%2019May2020_Redacted.pdf