Сигнал бази даних VigiBase (Uppsala Monitoring Centre): remdesivir та панкреотоксичність

(сигнал на етапі подальшого моніторингу)

Remdesivir – це новий противірусний засіб, який під час пандемії COVID-19 року отримав екстрене схвалення в декількох країнах для лікування госпіталізованих з COVID-19 пацієнтів, тому інформація щодо профілю безпеки препарату є обмеженою. Remdesivir є аналогом аденозину, що призводить до аномальної реплікації вірусної РНК та втратою здатності до подальшої реплікації. Нещодавній моніторинг Глобальної бази даних ВООЗ VigiBase, проведений UMC, орієнтований на побічні реакції, що виникають при лікувані COVID-19, виявив 13 повідомлень про «Гострий та хронічний панкреатит» при застосуванні remdesivir.

Повідомлення були отримані з п’яти країн європейсього та американського регіонів ВООЗ. Remdesivir був єдиним підозрюваним препаратом у дев’яти випадках, у п’яти з яких була інформація про позитивний тест на повторне застосування після відміни (de-challenge). У восьми випадках захворювання підшлункової залози були єдиними, про які повідомлялося. Час від початку застосування препарату до виникнення порушень функцій підшлункової залози  коливався від одного до дев’яти днів (в середньому – чотири). Один пацієнт помер від інфекції COVID-19 через дев’ять днів після відміни препарату та  зникнення симптомів захворювання  підшлункової залози, у двох – симптоми спостерігались після одужання від COVID-19. Інструкція до медичного застосування remdesivir не містить жодної інформації щодо порушень з боку підшлункової залози. Вважається, що інші затверджені до медичного застосування противірусні препарати класу аналогів нуклеозидів викликають панкреатит. Наразі,  гіпотеза про причинно-наслідковий зв’язок між лікуванням remdesivir та ураженнями підшлункової залози потребує подальшого моніторингу.

Звіти з VigiBase

Нещодавній аналіз VigiBase, проведений UMC, зосередився на повідомленнях, які стосуються лікарських засобів, що застосовуються при лікуванні пацієнтів з COVID-19. Таким чином, пов’язані з remdesivir повідомлення були в центрі уваги цього аналізу. Станом на 8 грудня 2020 року у VigiBase було завантажено 12 повідомлень з терміном MedDRA (HLT) «Гострий та хронічний панкреатит»,  шість містили термін «панкреатит», чотири – «гострий панкреатит» і два – «едематозний панкреатит». Пошук за допомогою рівня HLT «Травні ферменти» (SOC) дав дев’ять додаткових повідомлень (три з терміном «Підвищений рівень ферментів підшлункової залози», два – «Збільшенням ліпази», один – «Ліпаза в сечі», два – «Збільшення рівня амілази» і один – «Гіперамілаземія»). З них три повідомлення включені до цієї серії справ як інформативні (зазначені терміни: «Гіперамілаземія» – 1, «Підвищення рівня амілаз» – 1, «Підвищення рівня ліпази» – 1), а інші виключені через інші численні прояви. Вік пацієнтів коливався від 38 до 79 років (середній вік – 55 років), з них  дев’ять чоловіків та чотири жінки. Дев’ять випадків були зареєстровані як серйозні, в десяти випадках пацієнти одужали. Remdesivir був єдиним підозрюваним лікарським засобом у дев’яти випадках, у 5 випадках був позитивний тест на повторне застосування після відміни (de-challenge). У восьми випадках захворювання підшлункової залози були єдиними, про які повідомлялося. Час до початку порушень коливався від 1 до 9 днів від початку застосування лікарського засобу (в середньому  – 4), у двох випадках симптоми з’явились через 5 днів після застосування останньої дози remdesivir.

Дискусія та висновки.

Оцінка причинно-наслідкового зв’язку між застосуванням remdesivir та розвитком панкреатиту ускладнена тим  фактором, що панкреатит може бути клінічним проявом COVID-19. Отже, особливий інтерес представляють звіти, які можуть допомогти розпізнати зв’язок уражень підшлункової залози із основною хворобою COVID-19.

Ця серія містить три випадки, що вказують на відсутність зв’язку між захворюванням COVID-19 та симптоми ураження підшлункової залози, тому що симптоми з’явилися після одужання, а в двох випадках – на 5 день після застосування останньої дози remdesivir. В обох випадках remdesivir був єдиним підозрюваним лікарським засобом, хоча dexamethasone, який у рідкісних випадках асоціювався з панкреатитом, повідомляється як супутній лікарський засіб.

На користь версії панкреатиту, викликаного застосуванням як remdesivir так і dexamethasone вказує те, що в обох випадках альтернативні причини ураження підшлункової залози були виключені за допомогою діагностичної візуалізації та оскільки один пацієнт не був хворим на  COVID-19, а інший не мав супутніх захворювань. Доказом лікарського ураження підшлункової залози є і випадок з позитивної відміною препарату та зникненням ознак панкреатиту, в той час коли пацієнт з COVID-19 був ще у важкому стані.

У двох випадках remdesivir був єдиним підозрюваним лікарським засобом, однак дані повідомлення не є інформативними. В одному з них  повідомляється про підвищення рівня ліпази на п’ятий та останній день лікування вищезазначеним лікарським засобом.

Оцінка більшості зафіксованих випадків ускладнюється супутніми лікарськими засобами, які можуть сприяти появі симптомів ураження підшлункової залози або викликати їх. Dexamethasone, асоційований у рідкісних випадках з панкреатитом, визначений як супутній або підозрюваний лікарський засіб і застосувався одночасно з remdesivir у чотирьох випадках. В одному з випадків підвищення рівня амілази в сироватці крові зафіксовано при одночасному застосуванні remdesivir та furosemide, для якого панкреатит є передбаченою побічною реакцією. Однак зростання рівня амілази в сироватці крові було зафіксовано після початку терапії remdesivir і збільшувався під час терапії та нормалізувався після припинення прийому. Tocilizumab, застосування якого також зв’язували з панкреатитом у трьох тематичних дослідженнях та одному звіті про захворювання FDA, є підозрюваним та супутнім у двох з проаналізованих випадків. Повідомлялось про наявність причинно-наслідкового зв’язку між виникненням панкреатиту та застосуванням tocilizumab. Оцінці причинно-наслідкового зв’язку сприяє те, що tocilizumab має більш тривалу історію застосування і майже 200 повідомлень можна було ідентифікувати незалежно від показань. Докази щодо лікарських засобів, таких як remdesivir, призначений виключно для COVID-19, зустрічаються рідко.

Підводячи підсумок, на момент написання статті remdesivir отримав екстрене схвалення з обмеженим експериментальним даними щодо застосування при лікуванні COVID-19. Перші повідомлення про клінічний досвід застосування remdesivir за даними показами почали з’являтися в літературі, але все ще є рідкісними. Обмежені дані щодо застосування  remdesivir, неповні знання про патофізіологію COVID-19 та значна кількість супутніх лікарських засобів, що використовуються для лікування COVID-19, роблять оцінку причинно-наслідкового зв’язку та клінічний аналіз отриманих повідомлень з безпеки особливо складними.

Хоча відсутні дані про панкреотоксичність remdesivir, було зазначено, що існує теоретична можливість загального механізму для даного та подібних противірусних лікарських засобів.

Представлена серія випадків пропонує деякі докази незалежних від COVID-19 змін з боку підшлункової залози. Часовий зв’язок та позитивний тест на повторне застосування після відміни у ряді випадків підтверджують гіпотезу про те, що remdesivir, разом з іншими лікарськими засобами, що застосовуються для лікування COVID-19, міг спричинити або сприяти появі симптомів, що пов’язані з ушкодженнями підшлункової залози.

Даний сигнал не є переконливим, беручи до уваги особливу неоднозначність щодо лікування хвороби та можливу роль супутнього лікування. Але є підстави для подальшого моніторингу повідомлень з безпеки, задля визначення причинно-наслідкового зв’язку між лікуванням remdesivir та панкреотоксичністю.

Джерело інформації: Звіт з оцінки сигналу «Remdesivir and pancreatic toxicity», Elena Rocca, Uppsala Monitoring Centre, травень 2021 року, за даними  Глобальної бази даних ВООЗ – VigiBase