Аналіз спонтанних повідомлень про випадки побічних реакцій, що пов’язані із застосуванням лікарських засобів при лікуванні COVID-19, та надійшли до Глобальної бази даних ВООЗ з повідомлень про індивідуальні випадки пов’язані з безпекою –VigiBase, проміжні результати (дата звіту 22.07.2020)

Центр моніторингу Уппсала (UMC) надає 9 глобальний звіт про випадки побічних реакцій (далі – ПР) після застосування лікарських засобів (далі – ЛЗ), що застосовуються у лікуванні COVID-19. Звіт стосується ЛЗ, що входять до випробування ВООЗ «SOLIDARITI» та інших ЛЗ, що застосовуються для лікування COVID-19.

Звіти надійшли від п’яти з шести регіонів ВООЗ, причому найбільша кількість все ще походить з Європейського регіону ВООЗ.

Огляд ПР цього періоду в значній мірі відповідає ПР, що зафіксовані в попередніх періодах.

6 липня 2020 року ВООЗ оголосила про припинення використання гідроксихлорохіну та лопінавір/ретонавір у рамках випробування ВООЗ «SOLIDARITI», відповідно до рекомендацій міжнародного наукового комітету. Це рішення поширюється лише стосовно випробування ВООЗ «SOLIDARITI»,  щодо госпіталізованих пацієнтів, та не впливає на оцінювання інших досліджень з використанням зазначених лікарських засобів у негоспіталізованих пацієнтів або в до- або післяекспозиційній профілактиці у пацієнтів з COVID-19.

Звіти у VigiBase

Включені до звіту повідомлення про ПР надійшли до національних уповноважених органів у період з 1 листопада  по 12 липня 2020 року, та були надіслані до VigiBase не пізніше 12 липня.

Оцінка причинно-наслідкового зв’язку в усіх випадках для всіх ЛЗ, що використовуються для лікування COVID-19 ускладнюється через наявність фонового захворювання, обмежені дані про ЛЗ, що застосовуються при цьому захворюванні, та відносно велику частку застосування різноманітного супутнього лікування іншими ЛЗ для лікування COVID-19. І тому, в більшості випадків, оцінка причинно-наслідкового зв’язку не проводилась.

Огляд особливостей пацієнтів

З часу останнього аналізу за допомогою обраної стратегії пошуку було виявлено 473 нових звітів про випадки виникнення ПР. Сукупно надійшло 4324 повідомлення з 6 регіонів ВООЗ, більшість з європейського регіону (51,5%). 52,8% звітів були класифіковані як «серйозні», але не всі стандарти звітування, що використовуються  включають поняття серйозність (наприклад, INTDIS). Чоловіки складали 56,2% звітів, а жінки 38,9%.

Більшість випадків включали принаймні один із ЛЗ або речовину, що входять до випробування ВООЗ «SOLIDARITI», тобто гідроксихлорохін (в деякий регіонах замінено на хлорохін), азитроміцин, ремдезивір та комбінований лопінавір/ритонавір, як підозрювані або взаємодіючі.

Під час пошуку було виявлено додаткові повідомлення, що описують застосування інших  ЛЗ, що застосовуються при лікуванні COVID19. Серед них тоцилізумаб, озельтамівір, еноксапарин та сарилумаб, щодо яких до бази даний надійшло більше 100 повідомлень та вони були включені до більш детального описового аналізу.

Так як зазначається що чоловіки порівняно частіше хворіють на COVID-19 в усьому світі, тому, для всіх ЛЗ, за винятком хлорохіну та озельтамівіру, повідомлення про випадки ПР найбільше стосувались чоловіків, ніж жінок. Для усіх ЛЗ середній вік пацієнтів був подібний, однак озельтамівір мав найнижчий середній вік.

Характеристика звітів про побічні реакції щодо лікарських засобів, включених до випробування «SOLIDARITI», щодо яких отримано більше 100 повідомлень до  VigiBase

 

 

 

 

Повідомлення про ПР при застосуванні гідроксихлорохіну самостійно або у поєднанні з азитроміцином за період з 01.07. по 12.07.2020

Таблиця 1

Кількість повідомлень Стать Регіон Вікові групи Побічні реакції – 148 серйозних реакцій
155

(загальна кількість – 2046)

Чоловіки – 81

Жінки – 73

Стать не відома – 1

Європейський регіон – 76

Америка – 35

Західнотихоокеанський регіон – 2

Східне середземномор’я – 37

Південно-Східна Азія – 5

Середній вік – 55 років

Вікова група невідома – 14.

 

 

1. Порушення серцевої системи

пролонгація інтервалу QT;

прискорене серцебиття (12 повідомлень).

2. Шлунково-кишкові розлади

– діарея, холестаз

2. Порушення гепатобіліарної системи

 

гепатит;

– гепатотоксичність.

3.  Порушення з боку шкіри та похідних

гострий екзантематозний пустульоз (8 повідомлень)

4. Порушення з боку сечо-видільної системи;

– ниркова недостатність (3/6 випадків)

– гостре ураження нирок (6/27 випадків)

– гостре ураження нирок після розвитку гемолізу (1)

 

 

За останній оглядовий період зросла кількість повідомлень щодо взаємодії лікарських засобів, порушень з боку нирок та сечовидільної системи, також надійшло повідомлення щодо виникнення гемолізу.

Спостерігається помітне зростання кількості повідомлень щодо взаємодії лікарських засобів (9 – нових повідомлень, 26 – загальна кількість). Вперше було повідомлено про три випадки  неправильного застосування лікарських засобів, щодо відомої взаємодії між лікарськими засобами. Вісім нових та 10 сукупно повідомлень надійшло щодо підвищення антикоагуляційного рівня лікарського засобу, де також було зазначено факт взаємодії  лікарських засобів. Джерелом є серія восьми випадків що описували взаємодію між лопінавір/ритонавір та пероральними антикоагулянтами прямої дії (ПАПД) у пацієнтів, що також приймали гідроксихлорохін. Ці випадки також описані у розділі щодо лікарського засобу лопінавір/ритонавір.

 

 

Повідомлення про ПР при застосуванні хлорохіну (як про підозрюваний

або взаємодіючий ЛЗ) за період з  01.07. по 12.07.2020

Таблиця 2

Кількість повідомлень Стать Регіон Вікові групи Побічні реакції
11

 

Чоловіки – 5

Жінки – 6

 

Східне середземномор’я – 6

Європейський регіон – 1

Америкак – 4

Середній вік пацієнта – 53 роки

Вікова група невідома – 2.

 

 

1. Порушення з боку серцевої системи

пролонгація інтервалу QT (3 повідомлень,

2. Порушення органів зору – порушення зору

4. Неврологічні та психічні порушення – запаморочення; астенія, вертиго (46), зниження апетиту (13), амнезія (2)

5. Порушення дихальної системи – дихальна недостатність (3 повідомлення).

 

Термін «Взаємодія з лікарськими засобами» був новим, але є попередній звіт про потенційну взаємодію з лікарськими засобами. У попередньому звіті описано виникнення  пролонгації інтервалу QT, що відбулась під час застосування хлорохіну та літію на фоні тривалого лікування кветіапіном. Поточний звіт є опублікованим описом випадку, в якому висловлювались гіпотези, що хлорохін та аміодарон як інгібітори р-глікопротеїну, можливо, сприяли виникненню гепатотоксичності, що часто пов’язують з застосуванням ремдезивіру.

 

Повідомлення про ПР при застосуванні азитроміцину за період з  01.07. по 12.07.2020

 

Повідомлення щодо лікарського засобу азитроміцин, значною мірою надійшли із Східно-Середземноморського регіону ВООЗ. 124  нові звіти описані в розділах лікарських засобів хлорохін, гідроксихлорохін або лопінавір/ритонавір, оскільки азитроміцин здебільшого назначають у поєднанні з цими лікарськими засобами.

Гідроксихлорохін найчастіше застосовується із азитроміцином порівняно з іншими оральними лікарськими засобами, що включені до випробування «SOLIDARITI», гепаринами та кортикостероїдами.

У випадках де азитроміцин був зареєстрований як єдиний препарат для лікування COVID переважають шлунково-кишкові реакції (70 випадків), такі як біль у животі, діарея та нудота. Усі явища зазначені в наявній інформації про лікарський засіб та у інструкції для медичного застосування азитроміцину. Зазначені прояві побічних реакцій зникли після відміни азитроміцину.

 

Повідомлення про ПР при застосуванні лопінавір/ритонавір (як про підозрюваний або взаємодіючий лікарський засіб) за період з 01.07. по 12.07.2020

Таблиця 3

Кількість повідомлень Стать Регіон Вікові групи Побічні реакції
66 Чоловіки – 45

Жінки –20

 

Європейський регіон – 42

Східне середземномор’я – 8

Америка – 16

 

 

середній вік пацієнтів – 62 роки (у 2 повідомленнях вік не зазначено) 1. Шлунково-кишкові розлади

– діарея (16 повідомлень)

2. Порушення з боку серцевої системи

пролонгація інтервалу QT (7 повідомлень).

3. Сумарно найчастіше за весь період спостереження – діарея (176 повідомлень), нудота (57 повідомлень), несподівана терапевтична відповідь (51 кумулятивних), гепатоцелюлярне ураження (50 повідомлень) та подовження інтервалу QT(46 повідомлення, серотоніновий синдром – 7)).

4. Порушення нервової системи та психічні розлади – енцефалопатія (2 повідомлення/3 сумарно), серотоніновий синдром (5/7 повідомлень), гіперрефлексія  (2/3), міоклонус (2/3), клонус (2/2), делірій (2/3).

 

Використання не за показаннями було повідомлено у 16 звітах протягом цього періоду та у 163 звітах сумарно.

Терміни «Взаємодія з лікарськими засобами» та «підвищення антикоагуляційного рівня лікарських засобів», хоча повідомлення були отримані раніше, вперше зустрічаються в списку ПР «найчастіше повідомлені ПР» і тому були переглянуті. Нові повідомлення про «взаємодію з лікарськими засобами» описували взаємодію лопінавір/ритонавір з еверолімусом (пацієнти з трансплантацією), ПАПД (едоксабан, апіксабан та дабігатран) та дулоксетином. Під чаз розгляду взаємодія між лопінавір/ритонавір та ПАПД було розглянуто звіти, опубліковані Теста та іншими, які вже були описані в шостому огляді; за повідомленнями про те, що АДР “підвищив рівень антикоагулянтних препаратів”. Два повідомлення, що описують взаємодію між лопінавір/ритонавір, були отримані з іншої публікації Serrano та інші; додатково повідомлено про виникнення серотонінового синдрому. Поточна наявна інформація про лопінавір/ритонавір не включає відомості про взаємодію з лікарськими засобами ПАПД або дулоксетином із наведених вище публікацій.

 

Повідомлення про ПР при застосуванні ремдезевір  за період з 01.07. по 12.07.2020

 

Противірусний препарат ремдезивір нещодавно був дозволений до екстреного використання у кількох країнах на час пандемії. Загальнодоступна інформація щодо його побічних ефектів та запобіжних заходів під час його використання все ще обмежена і включає реакції гіперчутливості, включаючи реакції на введення інфузії та анафілактичні реакції, підвищення рівня трансаміназ, нудоту, головний біль, порушення функцій нирок та ризик зниження антивірусної активності при одночасному застосуванні з гідроксихлорохіном та хлорохіном.

Таблиця 4

Кількість повідомлень Стать Регіон Побічні реакції
41

(усього – 439 повідомлень, у 29 випадках – єдиний подозрюваний)

Чоловіки – 7

Жінки – 37

 

Європейський регіон – 37

Америка – 1

Західно-тихоокеанський регіон – 3

Порушеннями з боку гепатобіліарної системи, сечовидільної системи, шкіри та похідних – закономірність продовжена у звіті для поточного огляду.

Серед нових повідомлень, що не стосуються вищезазначених та не зазначені в наявній інформації про ремедезівір є:

1.      Порушення з боку серцево-судинної системи: серцева аритмія (4), пролонгація QT (2), блокада пучка Гіса (1), синусова брадикакрдія (1), шлуночкова фібриляціґ (1), шлуночкова тахікардія (1), зупинка серця (1)

2.      Порушення нервової системи: периферична нейропатія (2)

 

 

 

 

 

Повідомлення про ПР при застосуванні тоцилізумаб (як про підозрюваний або взаємодіючий лікарський засіб) за період з 01.07. по 12.07.2020

 

Тоцилізумаб – моноклональне антитіло до рецептору інтерлейкіну-6, що використовується для лікування COVID-19, для полегшення запального цитокінового шторму, що є частиною сильної запальної реакції організму на вірусну інфекцію.

 

Таблиця 5

Кількість повідомлень Стать Регіон Вікові групи Побічні реакції
53

(загальна кількість повідомлень – 413)

Чоловіки – 35

Жінки – 11

Стать невідома – 7

 

Європейський регіон – 36

Західно-тихоокеанський регіон – 4

Східне середземномор’я – 12

Америка – 1

 

 

Середній вік пацієнтів – 62 роки (у 13 повідомленнях відсутня інформація про вік) 1. Найчастіше повідомляється про порушення з боку гепатобіліарної системи

– гепатит

2. Порушення з боку серцево-судинної системи

зупинка серця (1)

3. Шлунково-кишкові розлади

перфорація кишечника (1 повідомлення),

4. Продовжують надходити повідомлення про випадки розвитку інфекцій (2 повідомлення).

 

Повідомлені побічні реакції в більшості випадків зазначені в інформації про лікарський засіб та у інструкції для медичного застосування, за винятком порушень з боку серцево-судинної системи та шлунково-кишкового тракту.

 

Повідомлення про ПР при застосуванні озельтамівівр (як про підозрюваний або взаємодіючий лікарський засіб) за період з 01.07. по 12.07.2020

Таблиця 6

Кількість повідомлень Стать Регіон Вікові групи Побічні реакції
7 (загальна кількість – 121) Чоловіки – 5

Жінки – 2

 

Східне середземномор’я – 7 Середній вік пацієнтів – 24 роки

(у 2 повідомленнях відсутня інформація про вік)

1. Найчастіше повідомляється про

Шлунково-кишкові розлади

– біль у животі (6 повідомлень/21 сукупно)

2. Шкіра та похідні

– висип (1 повідомлення/12 сукупно)

3. Порушення шлунково-кишкового тракту

– нудота (30)

– діарея (26)

– блювання (22)

– біль у животі (21)

 

Повідомлення переважно стосуються побічних реакцій, що зазначені в наявній інформації про лікарський засіб та у інструкції для медичного застосування озельтамівіру.

 

 

Повідомлення про ПР при застосуванні еноксапарин (як про підозрюваний або взаємодіючий лікарський засіб) за період з 01.07. по 12.07.2020

 

У більшості випадків призначення еноксапарину співпадало як мінімум з двома іншими лікарськими засобами, а отже, існує перекриття між еноксапарином та іншими лікарськими засобами, про які вже йдеться у звіті, наприклад ремдезивір, лопінавір/ритонавір, азитроміцин та гідроксихлорохін. Крім цього, згадані побічні реакції значною мірою відповідають тому, що відомо про еноксапарин.

Таблиця 7

Кількість повідомлень Стать Регіон Вікові групи Побічні реакції
19

Загальна кількість – 125)

Чоловіки – 11

Жінки – 8

Стать невідома – 1

Європейський регіон – 12

Америка – 6

Східне середземномор’я – 1

 

Середній вік пацієнтів – 63 роки

(у 1 повідомленні відсутня інформація про вік)

Серйозні повідомлення стосувались наступних термінів (PT) MedDRA: – порушення з боку гепатобіліарної системи (два),

гематологічні порушення (еозинофілія, тромбоцитопенія, анемія) (три),

– крововиливи або гематоми (чотири),

– шкірні реакції, включаючи гіперчутливість до лікарських засобів без опису ураження органів (чотири), – венозна тромбоемболія (два),

 – ниркові порушення (два),

– шлунково-кишкові порушення (два)

 –  відсутність терапевтичного ефекту (два).

Серед порушень, що раніше не повідомлялись:

–          перфорація дванадцятипалої кишки та виразкова хвороба дванадцятипалої кишки

–           відсутність терапевтичного ефекту,

–           підвищена чутливість до лікарських засобів,

–           підвищення рівня білірубіну в крові,

–           гостре ураження нирок,

–           легенева емболія,

–           тромбоз глибоких вен,

–           подразнення горла

–          кореподібний висип.

Обстеження повідомлень з новими термінами виявило наступне:

1) кровотеча з виразки дванадцятипалої кишки з перфорацією відбулося у пацієнта, який приймав еноксапарин та тоцилізумаб.

2) у пацієнта який приймав декілька лікарських засобів для лікування COVID-19, а також антитромбоцитарні імунодепресанти та антибіотики, розвинулись гостра травма нирок та тромбоз глибоких вен;

3) легенева емболія виникала у пацієнта, який також приймав ремдезівір, метилпреднізолон та цефтріаксон, і всі лікарські засоби вважалися підозрюваними. Повідомлялося також про підвищення рівня білірубіну та аспартатамінотрансфераз в крові; 4) у пацієнта з гіперчутливістю до лікарських засобів були висипання та еритема під час лікування еноксапарином, цефтріаксоном та гідроксихлорохіном. Про пошкодження органів конкретно не згадувалося. Ще один серйозний звіт цього періоду стосувався еозинофілії та медикаментозного висипу з декількома підозрюваними, але не було повідомлено про пошкодження органів.

 

 

 

Повідомлення про ПР при застосуванні сарилумаб (як про підозрюваний або взаємодіючий лікарський засіб) за період з 01.07. по 12.07.2020

Таблиця 8

Кількість повідомлень Стать Регіон Вікові групи Побічні реакції
3

(загальна кількість повідомлень 130)

Чоловіки – 2

Жінки – 1

 

Європейський регіон – 3

 

Середній вік пацієнтів – 52 років 1. Найчастіше повідомлялося про побічні реакції:

підвищення рівня АЛТ (30), АСТ (28),

– підвищення рівня трансаміназ (14),

– гепатоцелюлярне ураження (2 повідомлення/12 сумарно),

– бактеріальна пневмонія (12).

– інфекція  викликана delftia acidovorans (1)

– інфекція викликана pseudomonas (1/2)

– сепсис повязаний з пристроєм (1)

– септичний шок (1/7)

 

Лікарські засоби, що використовуються для лікування COVID-19, щодо яких надано до бази VigiBase менше ніж 100 повідомлень.

Окрім повідомлень про лікарські засобу, що входять до випробовування ВООЗ «SOLIDARITI», у багатьох звітах про побічні реакції описано використання інших лікарських засобів для лікування COVID-19. У міру накопичення даних про побічні реакції для таких лікарських засобів буде описано лікування та опис повідомлених побічних реакцій, як тільки кількість повідомлень для лікарського засобу буде перевищувати 100 повідомлень. Решта лікарських засобів, що використовувались для лікування COVID-19, представлені як “інші”, див. таблицю 3.

 

Відмова від відповідальності

Дані у звітах не є повними, і лише частина повідомлень містила опис подій із зазначенням причинно-наслідкового зв’язку. Зважаючи на обмежену кількість даних, наявних на цій стадії пандемії, та невизначеність щодо інших невідомих факторів (таких як основне захворювання), цей звіт є не більш ніж попереднім оглядом випадків та зареєстрованих ПР. Перевірка на дублікати не проводилась. Будь-які сигнали, виявлені в майбутньому, передаватимуться окремо.