Шлунково-кишкова перфорація після застосування tocilizumab – сигнал Uppsala Monitoring Centre

Tocilizumab це гуманізоване моноклональне антитіло, яке діє як антагоніст рецепторів інтерлейкіну6 (IL-6), належить до важливої ​​групи біологічних агентів, що здійснила революцію у протизапальній терапії ревматоїдного артриту. Однак, як повідомляється застосування препаратів, що блокують IL-6, пов’язане з підвищеним ризиком перфорації шлунково-кишкового тракту, переважно кишківника. Шлунково-кишкова перфорація, що пов’язана з tocilizumab, була визначена як потенційний сигнал під час скринінгу глобальної бази даних ВООЗ VigiBase. Станом на березень 2020 року у VigiBase було виявлено 20 унікальних випадків (порівняно з 3 очікуваними) з дев’яти країн, які повідомили про шлунково-кишкову перфорацію в яких tocilizumab був підозрюваним лікарським засобом. Сімнадцять із 20 випадків (85%) були визнані серйозними, один із летальним наслідком. Час до початку побічної реакції становив від 0,5 до 36 місяців (в середньому 5 місяців). Показанням до застосування tocilizumab (зазначено у 18 випадках) був ревматоїдний артрит (16 повідомлень) та гігантоклітинний артріїт (2 повідомлення). Наслідок побічної реакції був невідомим у 7 випадках, але 11 пацієнтів одужали або одужували, у тому числі 4 пацієнти, якім проводили хірургічне втручання, 2 пацієнта не одужали, включаючи летальний випадок. У 10 пацієнтів існували відомі фактори ризику шлунково-кишкової перфорації, включаючи супутні захворювання або розлади шлунково-кишкового тракту в анамнезі, паління, та супутнє застосування метотрексату, ритуксимабу, стероїдів, НПЗЗ або їх комбінація. Припускається, що випадків перфорації  було більше у пацієнтів із більшою масою тіла ніж з меншою (у випадках де була доступна інформація). Враховуючи серйозність цієї реакції, було б доцільно рекомендувати ретельне спостереження за пацієнтами, яким застосовують tocilizumab, зокрема за тими у кого є фактори ризику шлунково-кишкової перфорації, а також за особами з високою масою тіла, оскільки доза препарату залежить від ваги пацієнта.

Tocilizumab це гуманізоване моноклональне антитіло, яке діє як антагоніст рецепторів інтерлейкіну6 (IL-6). Таким чином, це імуносупресивний та інтерлейкіно-репресивний препарат, що показаний для лікування важкого активного та прогресуючого ревматоїдного артриту у дорослих, особливо у поєднанні з метотрексатом, та гігантоклітинним артеріїтом. Tocilizumab часто призначають пацієнтам, які відповідають неадекватно або непереносять попередню терапію препаратами для лікування ревматизму або терапію антагоністами фактору некрозу пухлини. Крім того, tocilizumab може бути призначений як монотерапія у разі непереносимості або невідповідного подальшого лікування глюкокортикоїдами та/або метотрексатом. Tocilizumab зменшує швидкість прогресування пошкодження суглобів і покращує фізичну функцію, якщо його застосовують у поєднанні з метотрексатом. Він також показаний для лікування ювенільного ідіопатичного поліартриту у пацієнтів віком від 2-х років, які не відповіли на попередню терапію метокрексатом. Нещодавно tocilizumab обговорювався та тестувався як альтернативне лікування пацієнтів із COVID-19 з ризиком цитокінової бурі, оскільки IL-6 пропонується як один із найважливіших цитокінів у бурі.

Шлунково-кишкова перфорація – отвір у стінці шлунково-кишкового тракту (стравохіді, шлунку, тонкому та товстому кишківнику). Основні причини шлунково-кишкової перфорації можуть бути виразки шлунка, дванадцятипалої кишки, апендицит, рак шлунково-кишкового тракту, дивертикуліт, запальні захворювання кишківника та застосування лікарських засобів (НПЗЗ). Зазвичай при перфорації потрібне хірургічне втручання, консервативне лікування показане лише у вибраних пацієнтів, які мають клінічно стабільний стан.

Шлунково-кишкова перфорація згадується в інструкціях для медичного застосування в EMA та FDA. Однак в інструкції кишкова перфорація зазначена як ускладнення дивертикуліту. Тому шлунково-кишкова перфорація була ідентифікована як потенційний сигнал при скринінгу VigiBase.

Метою цього дослідження був аналіз структури клінічних особливостей шлунково-кишкової перфорації при застосуванні tocilizumab у повідомленнях звипадках VigiBase та для оцінки причинно-наслідкового зв’язку поряд з літературними висновками.

Аналіз випадків

Був проведений клінічний огляд повідомлень про шлунково-кишкову перфорацію пов’язаними з tocilizumab, отриманими VigiBase до березня 2020 року.

VigiBase містив 20 унікальних випадків (очікувались 3), які повідомили про шлунково-кишкову перфорацію або перфорацію шлунку, де tocilizumab в якості підозрюваного або взаємодіючого лікарського засобу. Повідомлення надходили з 9 країн світу (Японії,  США, Колумбії, Австрії, Великобританії, Ірландії, Греції, Португалії та Угорщини). Показаннями до застосування tocilizumab були ревматоїдний артрит (16 випадків), гігантоклітинний артеріїт (2 випадки) та у 2 випадках інформація відсутня. За гендерними показниками – 13 жінок, 6 чоловіків та 1 випадку стать невідома. Вік пацієнта коливався від 37 до 83 (в середньому 61 рік). Переважна більшість повідомлень репортована лікарями (n = 16). З 20 випадків 17 (85%) були серйозними, у тому числі чотири із загрозою життю та один летальний випадок. У 11 випадках (55%) були розповіді, хоча деякі з них вважалися менш інформативними.

Окрім шлунково-кишкової перфорації, у 7 випадках повідомлено також про гострий коронарний синдром, легеневу емболію, порушення мозкового кровообігу, нейтропенію, підвищення трансаміназ, респіраторні інфекції або інфекції сечовивідних шляхів, у деяких пацієнтів множинні супутні прояви. У 15 випадках (75%) tocilizumab був єдиним підозрюваним препаратом. У решті 5 повідомленнях підозрюваними лікарськими засобами також були метотрексат, преднізолон, гормони (неуточнені) та целекоксиб, і двох з цих пацієнтів, при застосуванні НПЗЗ або стероїдів, не згадувався гастрозахист (наприклад, антациди). У повідомленнях, де була надана інформація, супутня терапія застосовувалась 12 пацієнтам.

У восьми випадках надана інформація про дозування tocilizumab: середня доза, що відповідає чотирьохтижневим інтервалам, становила 7,9 мг / кг, від 6,0 до 10,0 мг/кг, виходячи з найвищої дози, якщо були введені різні дози. За наявності інформації (n = 8) середня маса тіла становила 80 кг, вага від 49 до 114 кг.

Висновки

Шлунково-кишкова перфорація є важливим ідентифікованим ризиком лікування tocilizumab, який може бути небезпечним для життя. Однак, наразі, в інструкції для медичного застосування зазначено кишкову перфорацію як ускладнення дивертикуліту. У VigiBase були випадки шлунково-кишкової перфорації зокрема у пацієнтів із супутніми лікарськими засобами, які як відомо, викликають шлунково-кишкову перфорацію, та великою масою тіла. Медичним працівникам слід усвідомлювати цей можливий ризик і уважно стежити за пацієнтами, зокрема з факторами ризику шлунково-кишкової перфорації, а також за пацієнтами з великою масою тіла, під час лікування tocilizumab, який дозують

відповідно до загальної маси тіла.

Більш детальна інформація щодо випадків шлунково-кишкової перфорації з VigiBase та літератури описана в оригінальному документі «Gastric perforation due to Tocilizumab» (183.6 Кб) (Завантажено: 25.01.2021 08:42:49).