Зміни інформації з безпеки лікарських засобів, що містять іфосфамід (ifosfamide) порошок для розчину для ін’єкцій/інфузій за результатами засідання Координаційної групи з процедури взаємного визнання та децентралізованої процедури – для людини (CMDh), що відбулося 28–30 березня 2023

Відповідно до пункту 8 розділу IV Порядку проведення експертизи заявник повинен вносити зміни до інструкції для медичного застосування лікарського засобу у разі отримання нових даних, включаючи приведення інструкції для медичного застосування у відповідність до затвердженої інструкції для медичного застосування оригінального (референтного) лікарського засобу та гарантувати, що інформація про лікарський засіб відповідає сучасним науковим знанням.

Результати процедури подальшого спостереження Регулярно оновлюваних звітів з безпеки (РОЗБ)

Іфосфамід (ifosfamide) порошок для розчину для ін’єкцій/інфузій – SE/H/xxxx/WS/585

CMDh схвалив результати змін з безпеки до реєстраційних матеріалів/інструкцій для медичного застосування (SE/H/xxxx/WS/585) для лікарських засобів, що містять іфосфамід (ifosfamide) порошок для розчину для ін’єкцій/інфузій, як продовження попереднього РОЗБ.

На основі аналізу наданих даних та після оцінки процедури перенаправлення для іфосфаміду (ifosfamide) у формі розчину для ін’єкцій (EMEA/H/A-31/1495), було погодженно оновлення розділів «Особливості застосування», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій», та «Передозування» інструкції для медичного застосування щодо токсичного впливу на ЦНС, включаючи відповідні фактори ризику.

Власникам реєстраційних посвідчень (ВРП) відповідних лікарських засобів пропонується оновити інструкції для медичного застосування відповідно до рекомендацій.

Рекомендації CMDh щодо лікарських засобів, що містять іфосфамід (ifosfamide) порошок для розчину для ін’єкцій/інфузій

Власникам реєстраційних посвідчень (ВРП) лікарських засобів, що містять іфосфамід (ifosfamide) порошок для розчину для для ін’єкцій/інфузій, необхідно оновити інструкцію для медичного застосування відповідно до рекомендацій у розділі 2.

1. Довідкова інформація про процедуру внесення змін до реєстраційних матеріалів/інструкцій для медичного застосування

У зміні до реєстраційного матеріалу/інструкції для медичного застосування SE/H/xxxx/WS/585 ВРП Baxter завершив оцінку застосування висновків процедури перенаправлення згідно зі статтею 31 щодо іфосфаміду (ifosfamide) у формі розчину для ін’єкцій (EMEA/H/A31/1495) відповідно до запиту, що міститься в остаточному звіті PSUSA/00001723/202007 щодо лікарського засобу Holoxan. На основі цього запропоновано оновити застереження щодо токсичного впливу на ЦНС, в тому числі щодо відповідних факторів ризику.

2. Остаточні рекомендації/результат процедури внесення змін до реєстраційних матеріалів/інструкцій для медичного застосування

За результатами оцінки процедури перенаправлення щодо іфосфаміду (ifosfamide) (EMEA/H/A-31/1495), відповідно до запиту, що міститься в остаточному звіті PSUSA/00001723/202007, щодо лікарського засобу Holoxan, було погоджено наступні зміни до інструкції для медичного застосування.:

Рекомендовано внести  зміни до інструкцій для медичного застосування лікарських засобів, що містять іфосфамід (ifosfamide) порошок для розчину для ін’єкцій/інфузій (новий текст підкреслено та виділено жирним шрифтом, вилучений текст закреслено):

Розділ «Особливості застосування»

Токсичний вплив на центральну нервову систему, нейротоксичність. Енцефалопатія та токсичний вплив на ЦНС

Застосування іфосфаміду може спричинити токсичний вплив на ЦНС та інші нейротоксичні ефекти енцефалопатію та інші нейротоксичні ефекти.

Токсичний вплив на ЦНС, спричинений іфосфамідом, може проявлятися протягом декількох годин або днів після прийому і в більшості випадків минає протягом 48–72 годин після відміни іфосфаміду. Симптоми можуть зберігатися протягом більш тривалих періодів часу. Іноді одужання буває неповним. Повідомлялося про летальні наслідки токсичного впливу на ЦНС. Якщо розвивається нейротиоксичність застосування іфосфаміду слід припинити.

Прояви токсичної дії на ЦНС, про які повідомлялося під час лікування іфосфамідом, включають Симптоми можуть включати наступне: сплутаність свідомості, сонливість, кома, галюцинації, нечіткість зору, психотична поведінка, екстрапірамідні симптоми, нетримання сечі та судоми.

• Сплутаність свідомості
• Сонливість
• Кома
• Галюцинації
• Нечіткість зору
• Психотична поведінка
• Екстрапірамідні симптоми
• Нетримання сечі
• Судоми

Також повідомлялося про периферичну нейропатію, пов’язану із застосуванням іфосфаміду.

Нейротоксичний вплив іфосфаміду може проявитися впродовж періоду від декількох годин до декількох днів після першого введення лікарського засобу і в більшості випадків зникає протягом 48‒72 годин після припинення застосування іфосфаміду. Симптоми можуть зберігатися протягом більш тривалого часу. Іноді одужання було неповним. Надходили повідомлення про летальні наслідки, пов’язані з токсичним впливом лікарського засобу на ЦНС.

Токсичний вплив на ЦНС, ймовірно, залежить від дози. Фактори ризику розвитку іфосфамід-асоційованої енцефалопатії включають гіпоальбумінемію, порушення функції нирок, низьку працездатність, захворювання органів малого таза (наприклад, наявність пухлини внизу живота, масивне захворювання органів черевної порожнини) та попереднє або супутнє нефротоксичне лікування, включаючи цисплатин.

Зареєстровані випадки рецидиву токсичного впливу на ЦНС після декількох звичайних курсів лікування.

Про токсичний вплив на ЦНС повідомлялося дуже часто і, очевидно, цей вплив залежить від дози.

Інші фактори ризику, які були продемонстровані або зазначені в публікаціях, включають:

• порушення функції нирок, підвищення рівня креатиніну в сироватці крові;
• низькі рівні сироваткового альбуміну;
• печінкову дисфункцію;
• низькі рівні білірубіну, низькі рівні гемоглобіну, зниження кількості лейкоцитів;
• ацидоз, низькі рівні сироваткових бікарбонатів;
• електролітний дисбаланс, гіпонатріємію і неадекватну секрецію АДГ (вазопресину), водну інтоксикацію, низьке споживання рідини;
• наявність метастазів у головному мозку, попереднє захворювання ЦНС, опромінення головного мозку;
• церебральний склероз, периферичну васкулопатію;
• наявність пухлини у нижній частині живота, масивне захворювання органів черевної порожнини;
• незадовільний загальний стан, літній вік, дитячий вік;
• ожиріння, жіночу стать, індивідуальну схильність;
• взаємодію з іншими лікарськими препаратами (такими як апрепітант, інгібітори CYP 3A4), алкоголем, лікарськими засобами або попереднє лікування цисплатином.

Нейротоксичність часто проявляється у пацієнтів без ідентифікованих факторів ризику.

У разі розвитку енцефалопатії застосування іфосфаміду необхідно припинити.

У публікаціях повідомляється про успішне та неуспішне застосування метиленового синього для лікування і профілактики енцефалопатій, пов’язаних із застосуванням іфосфаміду.

Через можливість виникнення адитивних ефектів лікарські засоби, що діють на ЦНС (такі як протиблювотні, седативні, наркотичні або антигістамінні лікарські засоби) або речовини (такі як алкоголь), що діють на ЦНС, слід застосовувати з особливою обережністю або, у разі необхідності, припинити застосування при виникненні іфосфамід-індукованої асоційованої енцефалопатії.

Пацієнти, які отримують лікування іфосфамідом, повинні перебувати під ретельним наглядом щодо виявлення симптомів енцефалопатій, особливо якщо пацієнти мають підвищений ризик розвитку енцефалопатій.

Для лікування та профілактики іфосфамід-асоційованих енцефалопатій можна розглянути застосування метиленового синього.

Застосування пацієнтам із порушеннями функції печінки

Порушення функції печінки, особливо тяжкого ступеня, можуть бути пов’язані зі зниженням активації іфосфаміду. Це може призвести до зміни ефективності лікування іфосфамідом. Низькі рівні альбуміну в сироватці крові та порушення функції печінки також вважаються факторами ризику розвитку токсичних ефектів з боку ЦНС. Порушення функції печінки може призвести до збільшення утворення метаболіту, що, як вважається, спричиняє або сприяє токсичному впливу препарату на ЦНС, а також робить свій внесок у розвиток нефротоксичності.

Це необхідно враховувати при виборі дози препарату та інтерпретації відповіді на застосування обраної дози.

Розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»

Індуктори печінкових і позапечінкових мікросомальних ферментів людини (наприклад ферментів цитохрому P450).

Необхідно взяти до уваги можливість підвищеного утворення метаболітів, відповідальних за розвиток цитотоксичності та інших видів токсичності (залежно від індукованих ферментів), у разі проведення попереднього або супутнього лікування такими лікарськими засобами, як:

• карбамазепін,
• кортикостероїди,
• лікарські засоби звіробою,
• фенобарбітал,
• фенітоїн,
• рифампін

Див. також апріпітант нижче

Інгібітори CYP 3A4: зниження активації і метаболізму іфосфаміду може впливати на ефективність лікування іфосфамідом. Інгібування CYP 3A4 може також призвести до підвищеного утворення метаболіту іфосфаміду, пов’язаного з токсичним впливом на ЦНС і нефротоксичності. Інгібітори CYP 3A4 включають:

• флуконазол,
• ітраконазол,
• кетоконазол,
• сорафеніб

Див. також апріпітант нижче.

Апрепітант: звіти свідчать про підвищену нейротоксичність у результаті застосування іфосфаміду в пацієнтів, які отримують профілактичне лікування протиблювотним препаратом апрепітант, який є одночасно індуктором і помірним інгібітором CYP 3A4.

Розділ «Передозування»

У публікаціях повідомляється як про успішне, так і про невдале застосування метиленового синього для лікування іфосфамід-асоційованої енцефалопатії.

Для аналізу опублікованої інформації заявник повинен використовувати оригінальний текст розміщений за посиланнями:

З попереднім оглядом про безпеку застосування іфосфаміду (ifosfamide) у формі розчину для ін’єкцій можна ознайомитись за відповідними посиланням