Аналіз спонтанних повідомлень про випадки побічних реакцій, що пов’язані із застосуванням лікарських засобів при лікуванні COVID-19, та надійшли до Глобальної бази даних ВООЗ з повідомлень про індивідуальні випадки пов’язані з безпекою – VigiBase, проміжні результати (дата звіту 12.08.2020)
Центр моніторингу Уппсала (UMC) надає 10 глобальний звіт про випадки побічних реакцій (далі – ПР) після застосування лікарських засобів (далі – ЛЗ), що застосовуються у лікуванні COVID-19. Звіт стосується ЛЗ, що входять до випробування ВООЗ «SOLIDARITI» та інших ЛЗ, що застосовуються для лікування COVID-19.
Звіти надійшли з усіх регіонів ВООЗ, причому найбільша кількість все ще походить з Європейського регіону ВООЗ.
Огляд ПР цього періоду в значній мірі відповідає ПР, що зафіксовані в попередніх періодах.
6 липня 2020 року ВООЗ оголосила про припинення використання гідроксихлорохіну та лопінавір/ретонавір у рамках випробування ВООЗ «SOLIDARITI», відповідно до рекомендацій міжнародного наукового комітету. Це рішення поширюється лише стосовно випробування ВООЗ «SOLIDARITI», щодо госпіталізованих пацієнтів, та не впливає на оцінювання інших досліджень з використанням зазначених лікарських засобів у негоспіталізованих пацієнтів або в до- або післяекспозиційній профілактиці у пацієнтів з COVID-19.
Звіти у VigiBase
Включені до звіту повідомлення про ПР надійшли до національних уповноважених органів у період з 1 листопада по 2 серпня 2020 року, та були надіслані до VigiBase не пізніше 2 серпня.
Оцінка причинно-наслідкового зв’язку в усіх випадках для всіх ЛЗ, що використовуються для лікування COVID-19 ускладнюється через наявність фонового захворювання, обмежені дані про ЛЗ, що застосовуються при цьому захворюванні, та відносно велику частку застосування різноманітного супутнього лікування іншими ЛЗ для лікування COVID-19. І тому, в більшості випадків, оцінка причинно-наслідкового зв’язку не проводилась.
Огляд особливостей пацієнтів
З часу останнього аналізу за допомогою обраної стратегії пошуку було виявлено 598 нових звітів про випадки виникнення ПР. Сукупно надійшло 4739 повідомлення з 6 регіонів ВООЗ, більшість з європейського регіону (50,1%). 51,5% звітів були класифіковані як «серйозні», але не всі стандарти звітування, що використовуються включають поняття серйозність (наприклад, INTDIS). Чоловіки складали 56,6% звітів, а жінки 38,5%.
Більшість випадків включали принаймні один із ЛЗ або речовину, що входять до випробування ВООЗ «SOLIDARITI», тобто гідроксихлорохін (в деякий регіонах замінено на хлорохін), азитроміцин, ремдезивір та комбінований лопінавір/ритонавір, як підозрювані або взаємодіючі.
Під час пошуку було виявлено додаткові повідомлення, що описують застосування інших ЛЗ, що застосовуються при лікуванні COVID19. Серед них тоцилізумаб, озельтамівір, еноксапарин та сарилумаб, щодо яких до бази даний надійшло більше 100 повідомлень та вони були включені до більш детального описового аналізу.
Так як зазначається що чоловіки порівняно частіше хворіють на COVID-19 в усьому світі, тому, для всіх ЛЗ, за винятком хлорохіну та озельтамівіру, повідомлення про випадки ПР найбільше стосувались чоловіків, ніж жінок. Для усіх ЛЗ середній вік пацієнтів був подібний, однак озельтамівір мав найнижчий середній вік.
Характеристика звітів про побічні реакції щодо лікарських засобів, включених до випробування «SOLIDARITI», щодо яких отримано більше 100 повідомлень до VigiBase
Повідомлення про ПР при застосуванні гідроксихлорохіну самостійно або у поєднанні з азитроміцином за період з 13.07. по 02.08.2020
Таблиця 1
| Кількість повідомлень | Стать | Регіон | Вікові групи | Побічні реакції – 110 серйозних реакцій |
| 214
(загальна кількість – 2192) |
Чоловіки – 117
Жінки – 92 Стать не відома – 5 |
Європейський регіон – 117
Америка – 36 Західнотихоокеанський регіон – 20 Східне середземномор’я – 41
|
Середній вік – 61 рік
Вікова група невідома – 8.
|
1. Порушення серцевої системи
– пролонгація інтервалу QT – гострий інфаркт міокарду*
2. Шлунково-кишкові розлади – діарея, нудота, блювання 2. Порушення гепатобіліарної системи
– холестаз – гепатоцелюлярне ураження – підвищення рівня печінкових ферментів 3. Порушення з боку шкіри та похідних – гострий екзантематозний пустульоз (4 повідомлення) – синдром Стівенса-Джонсона* – мультиформна ерітема – макулопапульозні висипання – дифузна алопеція* 4. Порушення з боку сечо-видільної системи; – гостра ниркова недостатність 5. Метаболічні порушення – гіпоглікемічний шок* |
За останній оглядовий період надійшло вісім нових повідомлень щодо взаємодії лікарських засобів, всі вони були серйозними. З них два – дублікати, загалом – шість повідомлень. Чотири з них були опубліковані звіти про випадки чи дослідження. Є опис двох пацієнтів, у яких виникла пролонгація інтервалу QT після взаємодії гідроксихлорохіну та азитроміцину.
Надійшло нове летальне повідомлення, де пацієнт застосовував гідроксихлорохін та азитроміцин, розвинулась гостра ниркова недостатність. Побічна реакція минула, а причина смерті була обумовлена основними розладами.
* – прояви ПР, що вперше надійшли до VigiBase.
Повідомлення про ПР при застосуванні хлорохіну (як про підозрюваний
або взаємодіючий ЛЗ) за період з 13.07. по 02.08.2020
Таблиця 2
| Кількість повідомлень | Стать | Регіон | Вікові групи | Побічні реакції |
| 43
|
Чоловіки – 25
Жінки – 18
|
Східне середземномор’я – 5
Європейський регіон – 2 Америка – 7 Західнотихоокеанський регіон – 29
|
Середній вік пацієнта – 59 років
Вікова група невідома – 2.
|
1. Порушення з боку серцевої системи
– пролонгація інтервалу QT – шлуночкова асистолія*
2. Порушення органів зору – неясність зору 4. Психічні порушення – безсоння, галюцинації 5. Порушення сечовидільної системи – ураження нирок* 6. Обстеження – підвищений рівень інтерлейкінів у крові* |
Повідомлення про взаємодію лікарських засобів та підвищення рівня інтерлейкіну стосувались спільного застосування з тоцилізумабом та ремдезівіром відповідно.
* – прояви ПР, що вперше надійшли до VigiBase.
Повідомлення про ПР при застосуванні азитроміцину за період з 13.07. по 02.08.2020
Повідомлення щодо лікарського засобу азитроміцин, значною мірою надійшли із Східно-Середземноморського регіону ВООЗ. 124 нові звіти описані в розділах лікарських засобів, гідроксихлорохін або лопінавір/ритонавір, оскільки азитроміцин здебільшого назначають у поєднанні з цими лікарськими засобами.
У випадках де азитроміцин був зареєстрований як єдиний препарат для лікування COVID-19 переважають шлунково-кишкові реакції, такі як діарея та нудота біль у животі, а також один випадок виникнення псевдомембранозного коліту, що пройшов після відміни азитроміцину. Серед інших найчастіше зареєстрованих побічних реакцій цього періоду були пролонгація інтервалу QT та різні порушення функції печінки. Усі явища зазначені в наявній інформації про лікарський засіб та у інструкції для медичного застосування азитроміцину. Зазначені прояві побічних реакцій зникли після відміни азитроміцину.
Повідомлення про ПР при застосуванні лопінавір/ритонавір (як про підозрюваний або взаємодіючий лікарський засіб) за період з 13.07. по 02.08.2020
Таблиця 3
| Кількість повідомлень | Стать | Регіон | Вікові групи | Побічні реакції |
| 147 | Чоловіки – 91
Жінки –51
|
Європейський регіон – 51
Східне середземномор’я – 6 Західнотихоокеанський регіон – 29
|
середній вік пацієнтів – 53 роки (у 2 повідомленнях вік не зазначено) | 1. Побічні реакції, що найчастіше зустрічались протягом цього оглядового періоду: діарея (49 нових повідомлень, 214 сумарно), гіпертригліцеридемія (28 повідомлень, 51 сумарно), підвищення рівня печінкових ферментів (21 повідомлень, 30 сумарно), пролонгація інтервалу QT (20 повідомлень, 62 сумарно) та підвищення рівня трансаміназ (10 повідомлень, 24 сумарно).
2. Сумарно найчастіше за весь період спостереження – діарея (176 повідомлення), нудота (66 повідомлень), подовження інтервалу QT(62 повідомлень), гепатоцелюлярне ураження (54 повідомлень) та гіпертригліцеридемія (51 повідомлення). 3. Зросла кількість повідомлень, що стосуються гіпертригліцеридемії та гіперхолестеринемії. – – гіпертригліцеридемії 28 нових повідомлень (51 сумарно) – гіперхолестеринемії – чотири нових повідомлення (чотири сумарно). |
Серед проявів побічних реакцій що додатково повідомлялись були підвищення рівня печінкових ферментів (11 повідомлень), діарея (п’ять повідомлень), пролонгація інтервалу QT (п’ять повідомлень), гіпербілірубінемія (чотири повідомлення) та гіперхолестеринемія (три повідомлення). Найчастіше супутніми лікарськими засобами були цефтаролін (19 повідомлень), рибавірин (16 повідомлень), азитроміцин (14 повідомлень), барицитиніб (13 повідомлень) та гідроксихлорохін (12 повідомлень). Час виникнення гіпертригліцеридемії у більшості звітів коливався між двома та семи днями. Гіпертригліцеридемія та панкреатит зазначені в інструкції для медичного застосування Kaletra. Слід зазначити, що даний прояв також зазначено в інструкції для медичного застосування барицитинібу, що одночасно вводився у 25% випадків.
Надійшло шість нових повідомлень про взаємодію лікарських засобів де взаємодіючими були лікарські засоби класу імунодепресантів, такролімус/еверолімус або класу антидепресант/ антипсихотик – дулоксетин/венлафаксин/галоперидол/літій. В одному з повідомлень зазначено про виникнення “серотонінового синдрому”, який було розглянуто в попередньому звіті.
Повідомлення про ПР при застосуванні ремдезевір за період з 13.07. по 02.08.2020
Противірусний препарат ремдезивір нещодавно був дозволений до екстреного використання у кількох країнах на час пандемії. Загальнодоступна інформація щодо його побічних ефектів та запобіжних заходів під час його використання все ще обмежена і включає реакції гіперчутливості, включаючи реакції на введення інфузії та анафілактичні реакції, підвищення рівня трансаміназ, нудоту, головний біль, порушення функцій нирок та ризик зниження антивірусної активності при одночасному застосуванні з гідроксихлорохіном та хлорохіном.
Таблиця 4
| Кількість повідомлень | Стать | Регіон | Побічні реакції |
| 47
(усього – 473 повідомлень, у 34 випадках – єдиний подозрюваний) |
Чоловіки – 13
Жінки – 32 (стать невідома – 2)
|
Європейський регіон – 37
Америка – 1 Західно-тихоокеанський регіон – 3 |
У попередніх оглядах UMC щодо COVID-19, часті для ремдезивіру були порушення функції нирок та печінки а також шкірні реакції, ця закономірність продовжена у звіті для поточного огляду.
Серед нових повідомлень, що не стосуються вищезазначених та не зазначені в наявній інформації про ремедезівір є: – два повідомлення щодо підвищення рівня панкреатичних ферментів, та одне – про набряковий панкреатит. |
Повідомлення про ПР при застосуванні тоцилізумаб (як про підозрюваний або взаємодіючий лікарський засіб) за період з 13.07. по 02.08.2020
Тоцилізумаб – моноклональне антитіло до рецептору інтерлейкіну-6, що використовується для лікування COVID-19, для полегшення запального цитокінового шторму, що є частиною сильної запальної реакції організму на вірусну інфекцію. Серед затверджених показань – синдром вивільнення цитокінів (CRS).
Таблиця 5
| Кількість повідомлень | Стать | Регіон | Вікові групи | Побічні реакції |
| 61
(загальна кількість повідомлень – 452) |
Чоловіки – 37
Жінки – 10 Стать невідома – 14
|
Європейський регіон – 42
Західно-тихоокеанський регіон – 5 Східне середземномор’я – 5 Америка – 5 Африканський регіон – 4
|
Середній вік пацієнтів – 65 років (у 8 повідомленнях відсутня інформація про вік) | 1. Найчастіше повідомляється про порушення з боку гепатобіліарної системи
– гепатит 2. Порушення з боку серцево-судинної системи – зупинка серця (1) – тахікардія 3. Шлунково-кишкові розлади – перфорація кишечника (1 повідомлення) – перитоніт 4. Продовжують надходити повідомлення про випадки розвитку інфекцій (дуральний абсцес). |
Повідомлені побічні реакції в більшості випадків зазначені в інформації про лікарський засіб та у інструкції для медичного застосування, за винятком порушень з боку серцево-судинної системи та шлунково-кишкового тракту.
Повідомлення про ПР при застосуванні озельтамівівр (як про підозрюваний або взаємодіючий лікарський засіб) за період з 13.07. по 02.08.2020
Таблиця 6
| Кількість повідомлень | Стать | Регіон | Вікові групи | Побічні реакції |
| 11 (загальна кількість – 168) | Чоловіки – 10
Жінки – 1
|
Східне середземномор’я – 7
Європейський регіон – 4
|
Середній вік пацієнтів – 50 років
(у 1 повідомленнях відсутня інформація про вік) |
1. Протягом звітного періоду найчастіше повідомляється про нудоту (п’ять повідомлень, 35 сумарно), блювоту (три повідомлення, 24 сумарно), дискомфорт у животі (два повідомлення, два сумарно), біль у верхній частині живота (два повідомлення, дев’ять сумарно) та біль у животі (два повідомлення, 23 сумарно).
3. За загальною кількістю найчастіше повідомляється про наступні побічні реакції: нудота (35 повідомлень), діарея (27 повідомлень), блювання (24 повідомлення), біль у животі (23 повідомлення), свербіж (12 повідомлень) та висип (12 доповідей).
|
Повідомлення переважно стосуються побічних реакцій, що зазначені в наявній інформації про лікарський засіб та у інструкції для медичного застосування озельтамівіру.
Повідомлення про ПР при застосуванні еноксапарин (як про підозрюваний або взаємодіючий лікарський засіб) за період з 13.07. по 02.08.2020
У більшості випадків призначення еноксапарину співпадало як мінімум з двома іншими лікарськими засобами, а отже, існує перекриття між еноксапарином та іншими лікарськими засобами, про які вже йдеться у звіті, наприклад ремдезивір, лопінавір/ритонавір, азитроміцин та гідроксихлорохін. Крім цього, згадані побічні реакції значною мірою відповідають тому, що відомо про еноксапарин.
Прояви у 20 нових повідомленнях аналогічні до попереднього періоду і в основному передбачені та зазначені у інформації про лікарський засіб та інструкції для медичного застосування.
Таблиця 7
| Кількість повідомлень | Стать | Регіон | Вікові групи | Побічні реакції |
| 20
Загальна кількість – 132) |
Чоловіки – 13
Жінки – 7 Стать невідома – 1 |
Європейський регіон – 13
Америка – 4 Східне середземномор’я – 2 Західно-тихоокеанський регіон – 1
|
Середній вік пацієнтів – 67 років
|
Побічні реакції які раніше не повідомлялись:
– взаємодія лікарських засобів, – гострий генералізований екзантематозний пустульоз, – вушні крововиливи, – гематохезія, – кишкові кровотечі, – набряк обличчя, – локалізований набряк, – потенціювання взаємодії лікарських засобів, – висип пустули, – токсичність до різних агентів, – загибель клітин, – дисбаланс електролітів, – гематома головного мозку, – бульозний дерматит, – висип, – відлущування шкіри, – тромбоз.
|
Повідомлення про ПР при застосуванні сарилумаб (як про підозрюваний або взаємодіючий лікарський засіб) за період з 13.07. по 02.08.2020
Таблиця 8
| Кількість повідомлень | Стать | Регіон | Вікові групи | Побічні реакції |
| 16
(загальна кількість повідомлень 135) |
Чоловіки – 14
Жінки – 2
|
Європейський регіон – 16
|
Середній вік пацієнтів – 55 років | 1. Побічні реакції, що найчастіше зустрічались протягом цього оглядового періоду: пневмонія (шість повідомлень, дев’ять сумарно), гепатоцелюлярне ураження (чотири повідомлення, 13 сумарно), абсцес (три повідомлення, три сумарно), септичний шок (три повідомлення, вісім сумарно) та стафілококова інфекція (три повідомлення, вісім сумарно).
2. Найчастіші прояви побічних реакцій що повідомлені сумарно: підвищення рівня АЛТ (30 повідомлень), підвищення рівня АСТ (28 повідомлень), підвищення рівня трансаміназ (14 повідомлень), гепатоцелюлярне ураження (13 повідомлень) та бактеріальна пневмонія (13 повідомлень).
|
Найчастіше повідомляється про побічні реакції, що зазначені в наявній інформації про лікарський засіб та у інструкції для медичного застосування сарилумабу.
У попередніх оглядах згадувалося про дві побічні реакції, що не зазначені в наявній інформації про лікарський засіб: гостра ниркова недостатність та тромбоз глибоких вен / легенева емболія. У поточному звітному періоді надійшов лише один звіт про гостру ниркову недостатність (11 сумарно) та немає нових повідомлень про тромбоз глибоких вен / легеневих емболія (сім сумарно).
Лікарські засоби, що використовуються для лікування COVID-19, щодо яких надано до бази VigiBase менше ніж 100 повідомлень.
Окрім повідомлень про лікарські засобу, що входять до випробовування ВООЗ «SOLIDARITI», в тому числі, ті що були виключені з випробовування, у багатьох звітах про побічні реакції описано використання інших лікарських засобів для лікування COVID-19. У міру накопичення даних про побічні реакції для таких лікарських засобів буде описано лікування та опис повідомлених побічних реакцій, як тільки кількість повідомлень для лікарського засобу буде перевищувати 100 повідомлень.
Відмова від відповідальності
Дані у звітах не є повними, і лише частина повідомлень містила опис подій із зазначенням причинно-наслідкового зв’язку. Зважаючи на обмежену кількість даних, наявних на цій стадії пандемії, та невизначеність щодо інших невідомих факторів (таких як основне захворювання), цей звіт є не більш ніж попереднім оглядом випадків та зареєстрованих ПР. Перевірка на дублікати не проводилась. Будь-які сигнали, виявлені в майбутньому, передаватимуться окремо.
