Лікарські засоби, що містять alectinib та рабдоміоліз – сигнал Uppsala Monitoring Centre на VigiLyze
Alectinib є високоселективним та потужним інгібітором тирозинкіназ ALK і RET. Alectinib показаний як монотерапія першої лінії для дорослих з АLK-позитивним прогресуючим недрібноклітинним раком легень (NSCLC). Як монотерапія препарат також призначений для лікування дорослих з АLK-позитивним прогресивним NSCLC, які раніше отримували лікування кризотинібом. В інструкції для медичного застосування у ЄС наведена інформація щодо тяжкої міалгія і підвищення рівня креатинфосфокінази (КФК). Під час базових клінічних досліджень Alectinib повідомлялося про випадки міалгії та кістково-м’язового болю, зокрема 3 ступеня тяжкості. Також під час базових клінічних досліджень спостерігалися випадки підвищення рівня КФК, зокрема 3 ступеня тяжкості. Середній час до виникнення підвищення рівня КФК 3 ступеня під час клінічних досліджень (NP28761, NP28673, BO28984) становив 14 днів.
Міалгія та підвищений рівень КФК в крові зазначені у інструкціях для медичного застосування лікарських засобів, що містять Аlectinib в ЄС та США. Однак не наведена інформація про рабдоміоліз.
Станом на 19 травня 2019 року у Глобальній базі даних ВООЗ VigiBase було 8 повідомлень щодо Аlectinib та побічної реакції у вигляді рабдоміолізу. У повідомленнях зазначається взаємозв’язок між Аlectinib та рабдоміолізом. У 6 випадках Аlectinib єдиний підозрюваний препарат.
Наразі інструкція для медичного застосування Аlectinib не містить достатніх запобіжних заходів та попереджень для інформування медичних працівників та пацієнтів щодо побічної реакції – рабдоміоліз.
Тірозинкінази, такі як анапластична лімфомакіназа (ALK), є головними сферами інтересу для розробки нових засобів хіміотерапії. ALK відіграє важливу роль у розвитку мозку, вона також стимулює прогресування декількох онкологічних захворювань, серед яких анапластична великоклітинна лімфома, нейробластома та недрібноклітинний рак легені (NSCLC). Аlectinib є високоселективним та потужним інгібітором тирозинкінази ALK та RET.
Аlectinib отримав прискорене схвалення у США агентством FDA у грудні 2015 рік для лікування пацієнтів з ALK-позитивним прогресивним NSCLC, якщо захворювання погіршилося після застосування кризотинібу або через непереносимість кризотинібу. Повне затвердження відбулося у листопаді 2017 року. Препарат був умовно затверджений агентством EMA у лютому 2017 року по тим же показанням та продовжений в жовтні 2017 року з показанням для терапії першої лінії у дорослих пацієнтів з ALK -позитивним прогресивним NSCLC.
Аlectinib випускається у вигляді капсул (150 мг). Рекомендована доза – 4 капсули 2р/день під час вживання їжі (загалом 1200 мг на день). Для пацієнтів з важким порушенням роботи печінки рекомендована доза становить 3 капсули 2р/день під час вживання їжі (900 мг). При появі побічних ефектів лікар може зменшити дозу або тимчасово припинити лікування. Більшістю несприятливих ефектів, зумовлених інгібіторами ALK, можна керувати ефективно шляхом зміни дози або перериванням лікування.
Пов’язана з лікарськими засобами міотоксичність, у вигляді рабдоміолізу або міоглобінурії, є найбільш серйозним невідкладним медичним станом. Рабдоміоліз – це гостра фульмінантна некротизуюча міопатія, яка може спричинити сильну міалгію, набряк м’язів та слабкість, а також підвищення рівня КФК у 2000 разів вище верхньої межі норми. Це пов’язано із міоглобінурією (сеча темно-коричнева або рожева через наявність пігментованого міоглобіну), що може спричинити гостру ниркову недостатність та смерть. Якщо підозрюваний препарат припинити застосовувати, а пацієнтів активно лікувати то м’язи, як правило, добре відновлюються.
Комбінація Аlectinib – рабдоміоліз була вперше виявлена у 2016 році під час скринінгу VigiBase з акцентом на нові лікарські засоби та серйозні побічні реакції на лікарські засоби.
Станом на травень 2019 року із понад 20 мільйонів повідомлень у VigiBase, у 1993 повідомленнях було зазначено Аlectinib, як підозрюваний лікарський засіб. Усьго 8 повідомлень (0,4%) стосувалось комбінації Аlectinib – рабдоміоліз, усі ці повідомлення класифіковані як серйозні. Повідомлення надійшли з Німеччини (2), Португалії (2), Австрії, Канади, США та Австралії (по одному відповідно).
Обговорення та висновок
Окрім гепатотоксичності, наступною категорією побічних реакцій, за якою слід стежити є міалгія та підвищення рівня КФК. Серед інгібіторів ALK це властиво лише Аlectinib та у меншій мірі Вrigatinib (43% та 30% для підвищення рівня КФК будь-якого ступеня). Оскільки про ознаки міалгії та підвищення КФК пацієнти погано ознайомлені, то перед початком лікування їх потрібно поінформувати про потенційні симптоми, такі як біль у м’язах або слабкість. Як і при побічних реакціях з боку печінки, підвищення КФК також має ранній початок. Середній час підвищення рівня КФК до 3-го ступеня відбувається приблизно до 14-го дня, тому рівень КФК потрібно контролювати кожні два тижні протягом першого місяця лікування, а потім так часто як клінічно потребує. Якщо виникає сильна міалгія або підвищення рівня КФК, доцільно припинити лікування Аlectinib поки підвищення рівня КФК не знизиться принаймні до 1 ступеня.
В даний час рабдоміоліз не зазначений в інструкції для медичного застосування Аlectinib, лише міалгія та підвищення рівня КФК. Однак наявні повідомлення у VigiBase свідчать про зв’язок між Аlectinib та рабдоміолізом. У 6 випадках Аlectinib повідомлений як єдиний підозрюваний препарат. У 6 випадках повідомлялось про регресію симптомів рабдоміолізу після відміни препарату. У 2 випадках побічна реакція повторно виникла після поновлення застосування препарату. Час початку розвитку побічної реакції – 12-14 днів. На сьогодні в інструкції для медичного застосування Аlectinib не поінформовано пацієнтів та медичних працівників про потенційну взаємодію зі статинами та їх синергетичний ефект на рабдоміоліз.
Більш детальна інформація щодо механізмів дії Аlectinib, випадків рабдоміолізу та їх аналізу надана у документі Uppsala Monitoring Centre «Alectinib– Rhabdomyolysis». (504.2 Кб) (Завантажено: 25.01.2021 08:42:49) Перелік лікарських засобів, що містять Аlectinib і дозволені для медичного застосування в Україні (за даними Державного реєстру лікарських засобів станом на 31.03.2020). (2.8 MБ) (Завантажено: 25.01.2021 08:42:49)
