Аналіз спонтанних повідомлень про випадки побічних реакцій, що пов’язані із застосуванням лікарських засобів при лікуванні COVID-19, та надійшли до Глобальної бази даних ВООЗ з повідомлень про індивідуальні випадки пов’язані з безпекою –VigiBase, проміжні результати (дата звіту 26.08.2020)
Центр моніторингу Уппсала (UMC) надає 11 глобальний звіт про випадки побічних реакцій (далі – ПР) після застосування лікарських засобів (далі – ЛЗ), що застосовуються у лікуванні COVID-19. Звіт стосується ЛЗ, що входять до випробування ВООЗ «SOLIDARITI» та інших ЛЗ, що застосовуються для лікування COVID-19.
Щодо ремдезивіру, у цьому огляді було помічено значне збільшення повідомлень, деякі з них стосувались побічних реакцій, що не зазначені в інформації про лікарський засіб.
Звіти надходили з усіх регіонів ВООЗ, причому найбільша кількість надійшла Америки, 45% від загальної кількості звітів.
ВООЗ оголосила про припинення прийому гідроксихлорохіну (HCQ) та лопінавір/ритонавір в рамках дослідження «Солідарність» відповідно до рекомендацій міжнародного керівного комітету.
Рішення стосується лише проведення випробування «Солідарність» у госпіталізованих пацієнтів і не впливає на можливу оцінку в інших дослідженнях гідроксихлорохіну або лопінавіру; ритонавіру у негоспіталізованих пацієнтів або як профілактика до або після експозиції COVID-19.
Звіти у VigiBase
До звіту було включено повідомлення про побічні реакції після застосування лікарських засобів де зазначено показання до застосування – Лікування короновірусної інфекції, у тому числі у формі вільного тексту, та з зазначенням відповідних лабораторних тестів. До огляду були включені повідомлення, що надійшли до Національних уповноважених органів у період з 1 листопада 2019 року по 17 серпня 2020 року, та були надіслані до VigiBase не пізніше 17 серпня.
Повідомлення були враховані у звіт, коли лікарські засоби, що входять до випробування ВООЗ «СОЛІДАРНІСТЬ» або до списку, заснованого на медичній експертизі, були зазначені як підозрювані/взаємодіючі та використовувались за показаннями – лікування короновірусної інфекції або COVID-19.
Оцінка причинно-наслідкового зв’язку в окремих випадках ускладняється через наявність для всіх препаратів COVID-19 через фонове захворювання, обмежені дані про препарати, що застосовуються при цьому захворюванні, і відносно велику частку багатьох супутніх інших методів лікування COVID-19, і тому в більшості випадків не виконувались.
Характеристика звітів, незалежно від лікарських засобів
З часу останнього аналізу надійшло 2623 нових звітів про випадки побічних реакцій виявлених за допомогою обраної стратегії пошуку. Загальна кількість становить 6718 повідомлень з усіх регіонів ВООЗ, причому більшість з регіону Америки (45%). 58,5% звітів були класифіковані як «серйозні», але не всі стандарти звітності, що використовуються включають поняття серйозність (наприклад, INTDIS). Чоловіки складали 56,4% звітів, а жінки 37,7%.
Більшість випадків включали принаймні один із лікарських засобів або речовин, що входять до випробування ВООЗ «СОЛІДАРНІСТЬ» тобто гідроксихлорохін (в деяких регіонах замінено на хлорохін), азитроміцин, комбінований лопінавір/ритонавір та ремдезивір позначені як підозрювані або взаємодіючі. Під час пошуку було виявлено додаткові повідомлення, що описують застосування інших лікарські засоби, які, як відомо, застосовуються при лікуванні COVID19. У даний час до них належать тоцилізумаб, озельтамівір, еноксапарин та сарилумаб. Так як зазначається що чоловіки порівняно частіше хворіють на COVID-19 в усьому світі, тому, для всіх лікарських засобів, за винятком хлорохіну та озельтамівіру, повідомлення про випадки побічних реакцій найбільш стосувались чоловіків. Для усіх лікарських засобів середній вік пацієнтів був подібний, однак озельтамівір мав найнижчий середній вік.
Характеристика звітів про побічні реакції щодо лікарських засобів, включених до випробування «SOLIDARITI», щодо яких отримано більше 100 повідомлень до VigiBase
Повідомлення про ПР при застосуванні гідроксихлорохіну самостійно або у поєднанні з азитроміцином за період з 02.08.20 по 26.08.2020
Таблиця 1
| Кількість повідомлень | Стать | Регіон | Вікові групи | Побічні реакції – 110 серйозних реакцій |
| 338
(загальна кількість – 2412) |
Чоловіки – 141
Жінки – 118 Стать не відома – 79 |
Європейський регіон – 75
Америка – 241 Південно-Східна Азія – 7 Східне середземномор’я –15
|
Середній вік – 60 років
|
1.Побічні реакції, про які повідомляли VigiBase, відповідали попереднім оглядам.
2. Прийом під час вагітності та впливу на плід: – низький бал за шкалою Апгар (2 повідомлення), – вплив під час вагітності (3 повідомлення), – смерть плода (1 повідомлення), – вплив на плід під час вагітності (8 повідомлень), – дитина з низькою вагою при народженні (4 повідомлення), – недоношена дитина (4 повідомлення), – передчасні пологи (7 повідомлень), – легеневі кровотечі новонароджених (1 звіт). 3. Нові прояви зараження: – кандидозний сепсис, – серцева інфекція, – геморагічний та стафілококовий – бактеріємічний ентероколіт (4 звіти). |
Одне повідомлення, яке стосується жінки, яка під час вагітності зазнавала дії гідроксихлорохіну, азитроміцину та цефтріаксону: пацієнтка мала пізній вік матері, зазнала смерть плода та гемоліз, з тромбоцитопенією, гострим ураженням нирок та порушенням функції печінкових ферментів.
Інші серйозні та нові терміни у VigiBase включають: біль у вухах при отореї, некроз шкіри (при індукованій гепарином тромбоцитопенії) та стресову кардіоміопатію з гіпермагніаземією. Більшість цих звітів були досить неповними, і подальших висновків робити не можна.
Повідомлення про ПР при застосуванні хлорохіну (як про підозрюваний
або взаємодіючий ЛЗ) за період з 02.08.20 по 26.08.2020
Таблиця 2
| Кількість повідомлень | Стать | Регіон | Вікові групи | Побічні реакції |
| 11
|
Чоловіки – 8
Жінки – 2 Стать не відома – 1 |
Європейський регіон – 9
Америка – 2
|
Середній вік пацієнта – 68 років
Вікова група невідома – 2.
|
1. Порушення з боку серцевої системи
– пролонгація інтервалу QT – шлуночкова асистолія
2. Шлунково-кишкові розлади – діарея, блювота, біль у верхній частині живота. 4. Порушення органів зору – неясність зору. 5. Психічні порушення – безсоння, галюцинації. |
Повідомлення про ПР при застосуванні азитроміцину за період з 02.08.20 по 26.08.2020
Переважна кількість повідомлення про азитроміцин надійшла з Східно- Середземноморського регіону. 124 нові звіти, включаючи азитроміцин, значною мірою описані в розділах лікарських засобів гідроксихлорохін або лопінавір/ритонавір, оскільки таке поєднання лікарських засобів найчастіше зустрічається. Статистика щодо спільного застосування з азитроміцином, де найбільш поширеним препаратом є гідроксихолохін, далі гепариноподібні препарати та ремдезивір – третій за поширеністю.
Серед клінічних проявів побічних реакцій, про які вперше повідомлялося в рамках цього огляду, найбільшу кількість становить кардіоміопатія (сукупно чотири повідомлення, всі нові), гіпотемія (сукупно два повідомлення, обидва нові) та аномалія зубця Т на електрокардіограмі (сукупно три повідомлення, всі нові).
Повідомлення про ПР при застосуванні лопінавір/ритонавір (як про підозрюваний або взаємодіючий лікарський засіб) за період з 02.08.20 по 26.08.2020
Таблиця 3
| Кількість повідомлень | Стать | Регіон | Вікові групи | Побічні реакції |
| 66 | Чоловіки –29
Жінки –28
|
Європейський регіон – 39
Східне середземномор’я – 5 Америка – 22
|
середній вік пацієнтів – 59 років (у 9 повідомленнях вік не зазначено) | 1. Побічні реакції, що найчастіше зустрічались протягом цього оглядового періоду: діарея (13 нових повідомлень, 220 сумарно), ниркова недостатність (9 повідомлень, 16 сумарно), підвищення рівня печінкових ферментів (8 повідомлень, 24 сумарно), синдром поліорганної недостатності (7 повідомлень, 7 сумарно).
2. Сумарно найчастіше за весь період спостереження – діарея (220 повідомлень), нудота (69 повідомлень), подовження інтервалу QT(62 повідомлення), гепатоцелюлярне ураження (56 повідомлень) та гіпертригліцеридемія (52 повідомлення). |
Про побічні реакції, що не зазначені у інформації про лікарський засіб, повідомлялось у 19 звітах протягом цього оглядового періоду та в 181 звітах сумарно.
Взаємодія з лікарськими засобами повідомлялася як побічна реакція у 15 звітах протягом цього оглядового періоду та в 48 звітах сумарно. 14 із 15 звітів повідомляють про взаємодію між лопінавір/ритонавір та такролімусом. 11 із 15 звітів повідомляють про підвищення рівня імунодепресантів. Ця взаємодія зазначена в інформації про лікарський засіб лопінавір/ ритонавір.
Важливими новими побічними реакціями є пневмоцистна пневмонія (п’ять повідомлень) та інфікування папіломавірусом (два повідомлення). П’ять повідомлень про пневмонію, здається, є одним випадком із чотирма дублікатами, йдеться про 59-річну жінку що приймала імунодепресанти, такі як такролімус та мікофенольну кислоту, а також лопінавір/ритонавір, який спричинив летальний результат. Повідомлення про зараження папіломавірусом також є одним випадком з одним дублікатом, про 61-річного пацієнта, який також отримував такролімус та мікофенольну кислоту, а також лопінавір/ритонавір.
Повідомлення про ПР при застосуванні ремдезевір за період з 02.08.20 по 26.08.2020
Противірусна речовина ремдезивір була дозволена для застосування під час пандемії COVID-19 у кількох країнах. Загальнодоступна інформація про його побічні ефекти та запобіжні заходи щодо його використання все ще обмежене і включає гіперчутливість, включаючи інфузійні та анафілактичні реакції (із частотою – «рідко» зустрічається для обох проявів), підвищення рівня трансаміназ (дуже часто), нудота (часто), головний біль (часто), висип (часто) та порушення функції нирок ( заходи безпеки) та взаємодії, включаючи ризик зниження противірусної активності при одночасному застосуванні з гідроксихлорохіном та хлорохіном.
В цьому огляді нові звіти про ремдезивір як про підозрюваний або взаємодіючий лікарський засіб складають 76% від загальної суми повідомлень; а сукупно, ця кількість збільшується до 91%. Перегляд справ був суворо обмежений оглядами.
Аналіз диспропорційності з використанням інших звітів щодо лікарських засобів, що використовуються для лікування COVID-19 як основи, а також усієї бази даних був використаний для оцінки повідомлених побічних реакцій, що не зазначені в інформації про лікарський засіб. Використання терапевтичної зони в якості попереднього фону було підтверджено та виявилося цінним у зменшенні фонового шуму та поширення захворювань у ситуації COVID-19.
У попередніх оглядах UMC COVID-19 повідомлення про порушення функції нирок та печінки та шкірні реакції були частими для ремдезивіру. На даний момент спектр звітності змінився і розширився.
Таблиця 4
| Кількість повідомлень | Стать | Регіон | Побічні реакції |
| 1806
(усього – 1977 повідомлень, у 1763 випадках – єдиний подозрюваний) |
Чоловіки – 689
Жінки – 1099 (стать невідома – 18)
|
Європейський регіон –45
Америка – 1750 Західно-тихоокеанський регіон – 6 Африканський регіон – 2 Південно-Східної Азії – 3 |
Гепатобіліарні розлади та пов’язані з ними терміни дослідження:
Побічні реакції (серйозні), що не зазначені в інформації про лікарський засіб, і про них повідомляється сумарно принаймні п’ять разів – підвищення біохімічних показників функції печінки (151 новий звіт / загалом 159), підвищення рівня печінкових ферментів (50/62), підвищення рівня білірубіну в крові (32/34), підвищення рівня лужної фосфатази в крові (31/31), міжнародне нормалізаційне співвідношення збільшено (22/23), ішемічний гепатит (9/9), гепатотоксичність (6/7), важка печінкова недостатність (5/6), гостра печінкова недостатність (5/8), пошкодження печінки (4/5) та гепатит (3/7). Побічні реакції, про які повідомили менше п’яти разів – стеатоз печінки (3/3), жовчнокам’яну хворобу (2/2), холецистит (1/1), холестаз (1/1), цироз печінки (1/1), жовтяниця (1/1), неалкогольна жирова печінка (1/1). Більшість цих печінкових захворювань були летальними лише у менш ніж 10% від зареєстрованих випадків. Винятком є печінкова недостатність та гостра печінкова недостатність, де 37% та 67% випадків були летальними. Розлади з боку нирок і сечовидільної системи та пов’язані з ними терміни дослідження: Розлади з боку нирок і сечовидільної системи не визначені у короткій характеристиці ремдезивіру в ЄС – збільшення рівня креатиніну в крові (171 новий звіт/загалом 174 звіти), зменшення швидкості клубочкової фільтрації (67/70), зниження кліренсу креатиніну (23/23), збільшення рівня сечовини в крові (14/14), канальцевий некроз нирок (9/9), збільшення швидкості клубочкової фільтрації (8/8), зменшення діурезу (8/8), токсична нефропатія (7/7), олігурія (6/6). Серед термінів, пов’язаних з нирками, про які повідомляється менше, ніж у п’ять разів, слід зазначити – анурію (4/4), азотемію (3/4), збільшення аміаку (3/3), пошкодження нирок (3/3), кінцеву стадію захворювання нирок (2/2), гідронефроз (2/2), преренальна недостатність (2/2), сечовий циліндр (1/1), конкремент сечового міхура (1/1), кристалічна нефропатія (1/1). Більшість повідомлень що стосувались порушень з боку нирок та сечовивідної були закодовані як серйозні, а менша частина звітів були кодовані як такі, що мали летальний результат. Порушення з боку шкіри та підшкірної клітковини: Висипання – єдиний прояв побічної реакції, що позначений у короткій характеристиці лікарського засобу ремдезивір у ЄС із частотою «Часто». Сумарно повідомлені щонайменше п’ять разів, є: висип (12 нових повідомлень, всього 23 повідомлення), гіпергідроз (10/10), набряк Квінке (6/6), еритема (5/6), свербіж (6/6), висип папульозний (5/6), еритематозний висип (4/5), макулопапульозний висип (2/5). Менше, ніж п’ять разів зазначено – кропив’янку (2/3), підшкірну емфізему (2/2), екхімоз (1/1), синдром червоної людини (1/1). Як правило, такі повідомлення були серйозними. Із зазначених термінів лише два випадки, включаючи випадок виникнення підшкірної емфіземи, мали летальний результат. Розлади імунної системи: Прояви ПР, про які повідомляється – є гіперчутливість (7 нових повідомлень/8 звітів загалом), анафілактична реакція (2/2), анафілактичний шок (1/1), гіперчутливість до лікарських засобів (1/1). Майже всі повідомлення, включаючи ці прояви, були закодовані як серйозні, а випадок анафілактичного шоку – летальний. В рамках загальних розладів повідомлялося про набряк у місці інфузії (7/7) та еритема (6/6). Серед проявів ПР, про які непропорційно повідомлялось для ремдезивіру, ніж для фону COVID-19, і раніше не згадувались і не повідомлялись більше одного разу: шлуночкова тахікардія (11 нових або оновлених звітів/12 загальних показників), судоми (9/10), зниження гемоглобіну (8/8), гіперкаліємія (7/11), рабдоміоліз (7/7), гіперемія (6/6), фібриляція шлуночків (6/7), відчуття печіння (5/5), міастенія гравіс (2/2), ригідність опорно-рухового апарату (2/2). Повідомлення про ремдезивір стосовно вагітності: Відповідні повідомлення включають – вплив матері на плід під час вагітності (7 нових або оновлених звітів/11 звітів сумарно), лікарські засоби що приймала матері, що впливають плід (1/1), терміни вплив матері на дитину невстановлені (1/1), смерть плода (2/2), вплив на плід під час вагітності (2/2, включаючи летальний випадок), вплив під час вагітності (1/1), передчасні пологи (1/1). |
Як було зазначено вище, повідомляється про широкий спектр побічних реакцій, що не зазначені в інформацій про лікарський засіб ремдезивір в незначній кількості. UMC не проводив детальний аналіз звітів та оцінку сигналів стосовно ремдезивіру. Оскільки препарат порівняно недавно був затверджений для використання за особливих обставин та процедур деякими лікарськими установами, інформацію про лікарський засіб буде оновлено. Однак загальну схему повідомлень про побічні реакції не можна вважати такою, що в даний час зазначена у інформації про лікарський засіб. Наразі звіти про ремдезивір у VigiBase повідомляються виключно із зазначенням COVID-19.
Повідомлення про ПР при застосуванні тоцилізумаб (як про підозрюваний або взаємодіючий лікарський засіб) за період з 02.08.20 по 26.08.2020
Тоцилізумаб – моноклональне антитіло до рецептору інтерлейкіну-6, що використовується для лікування COVID-19, для полегшення запального цитокінового шторму, що є частиною сильної запальної реакції організму на вірусну інфекцію. Серед затверджених показань – синдром вивільнення цитокінів (CRS).
Таблиця 5
| Кількість повідомлень | Стать | Регіон | Вікові групи | Побічні реакції |
| 151
(загальна кількість повідомлень – 547) |
Чоловіки – 82
Жінки – 41 Стать невідома – 28
|
Європейський регіон – 20
Західно-тихоокеанський регіон – 2 Східне середземномор’я – 1 Америка – 122 Африканський регіон – 6
|
Середній вік пацієнтів – 64 роки | 1. Найчастіше повідомляється про порушення з боку гепатобіліарної системи
– підвищення рівня трансаміназ (27 нових випадків/60 сукупних випадків), гепатит (1/37). 2. Порушення з боку серцево-судинної системи – зупинка серця (4/9), брадикардія (4/5), безімпульсна електрична активність (3/3), АV-блок (2/2). 3. Шлунково-кишкові розлади – шлунково-кишкові кровотечі (2/4), перфорація кишечника (3/14), емфізема кішківника (1/1), пневмоперитоніт (1/1). 4. Серед термінів, що пропорційно більше повідомляються про тоцилізумаб, ніж для фону COVID-19, і раніше вони не згадувались детально і не повідомлялись більше одного разу: гіпофібриногенемія (немає нових повідомлень/сукупних випадків 15), нейтропенія (4/16), кандидозна інфекція (2/5), легенева емболія (2/11). 5. Серед термінів, про які не повідомляється непропорційно у дуже низькій кількості: переохолодження (4 нових повідомлення /4 загалом), гостре ураження нирок (4/6), ниркова недостатність (2/6), зменшення кількості тромбоцитів (3/3), кататонія (2/2). |
Найчастіше повідомляється про побічні реакції, що зазначені в наявній інформації про лікарський засіб та у інструкції для медичного застосування, за винятком порушень з боку серцево-судинної системи та щодо їх серйозності, та порушень з боку шлунково-кишкового тракту.
Повідомлення про ПР при застосуванні озельтамівівр (як про підозрюваний або взаємодіючий лікарський засіб) за період з 02.08.20 по 26.08.2020
Таблиця 6
| Кількість повідомлень | Стать | Регіон | Вікові групи | Побічні реакції |
| 9 (загальна кількість – 175) | Чоловіки – 2
Жінки – 7
|
Східне середземномор’я – 4
Європейський регіон – 5
|
Середній вік пацієнтів – 59 років
|
1. Побічні реакції про які найчастіше повідомляються в цьому оглядовому періоді: біль у верхній частині живота (2 повідомлення/11 сукупно), свербіж (1/12), висип (1/12), синдром поліорганної недостатності (1/1) та COVID-19 (1/1).
2. Побічні реакції про які найчастіше повідомляються загально: нудота (35 повідомлень), діарея (27), блювота (24), біль у животі (23), свербіж (12) та висип (12). |
Повідомлення переважно стосуються побічних реакцій, що зазначені в наявній інформації про лікарський засіб та у інструкції для медичного застосування озельтамівіру.
Повідомлення про ПР при застосуванні еноксапарин (як про підозрюваний або взаємодіючий лікарський засіб) за період з 02.08.20 по 26.08.2020
В більшості випадків еноксапарин було призначено разом з принаймні двома іншими лікарськими засобами, а отже, існує спільна інформація для еноксапарину та інших лікарських засобів, про які вже говорилось у звіті, наприклад ремдезивір, тоцилізумаб, лопінавір/ритонавір, азитроміцин та гідроксихлорохін. Окрім цього, повідомляється про побічні реакції, що зазначені в наявній інформації про лікарський засіб та у інструкції для медичного застосування еноксапарину. 15 нових звітів включали 23 серйозні прояви побічних реакцій, про які раніше не повідомлялося. Вони в основному продемонстрували схожу картину з попередніми періодами і в переважно містять передбачені побічні реакції на еноксипарин, або відповідають проявим захворювання COVID-19 або його лікування супутніми лікарськими засобами.
Таблиця 7
| Кількість повідомлень | Стать | Регіон | Вікові групи | Побічні реакції |
| 15
Загальна кількість – 141) |
Чоловіки – 7
Жінки – 6 Стать невідома – 2 |
Європейський регіон – 3
Америка – 10 Східне середземномор’я – 2
|
Середній вік пацієнтів – 72 роки
(у 5 повідомленнях вік не зазначено)
|
1.Надійшло повідомлення про виникнення септичного шоку (загальна кількість 3).
2.Загалом, найбільш серйозні повідомлення геморагічні: серйозні наслідки кровотеч, про які повідомлялося вперше (заочеревинна гематома та заочеревинний крововилив, внутрішньо-черевна кровотеча), виникнення геморагічного шоку (3 загально) та додатковий звіт про розповсюджену внутрішньосудинну коагуляцію (ДВЗ). 3. Серйозні повідомлення пов’язані з порушенням імуннної системи описували збільшення або придушення імунітету (цитокіновий штторм, кандидозний сепсис, пневмонія, септичний шок), що могло бути пов’язано з інфекцією COVID-19 або супутнім застосуванням імунодепресантів, такими як тоцилізумаб та кортикостероїди. 4.Один летальний звіт про ДВЗ включав також септичний шок, заочеревинний крововилив та внутрішньочеревний крововилив, а інший звіт про ДВЗ включав заочеревинну гематому, геморагічний шок, пневмонію, молочнокислий ацидоз, цитокіновий шторм, пошкодження печінки та гіперкаліємію. Дана ситуація говорить про те як геморагічні побічні реакції еноксапарину погіршують наявне захворювання – COVID-19, та його лікування. |
Повідомлення про ПР при застосуванні сарилумаб (як про підозрюваний або взаємодіючий лікарський засіб) за період з 02.08.20 по 26.08.2020
Таблиця 8
| Кількість повідомлень | Стать | Регіон | Вікові групи | Побічні реакції |
| 118
(загальна кількість повідомлень 158) |
Чоловіки – 41
Жінки – 15 Стать невідома – 62
|
Європейський регіон – 8
Америка – 110
|
Середній вік пацієнтів – 61 рік | 1.Найчастіше повідомлялося про побічні реакції у цьому оглядовому періоді: підвищення рівня АЛТ (31 звіт), підвищення рівня АСТ (29 звіт), підвищення рівня трансаміназ (19 повідомлень), бактеріальна пневмонія (18 повідомлень) та гіпотонія (14 повідомлень).
2.Найчастіше повідомляються про побічні реакції сумарно: підвищення рівня АЛТ (32 повідомлення), підвищення рівня АСТ (30 повідомлень), підвищення рівня трансаміназ (19 кумулятивних), бактеріальна пневмонія (18 повідомлень) та гіпотонія (14 звітів). |
Найчастіше повідомляється про побічні реакції, що зазначені в наявній інформації про лікарський засіб та у інструкції для медичного застосування сарилумабу.
У попередніх оглядах було зазначено два прояви побічних реакцій, що не зезначені в інструкції для медичного застосування сарилумабу: гостра ниркова недостатність та тромбоз глибоких вен/емболія легеневої артерії. Протягом цього оглядового періоду були лише оновлення отриманих раніше звітів.
Відмова від відповідальності
Дані у звітах не є повними, і жоден зі звітів у цьому аналізі не містить опису. Зважаючи на обмежену кількість даних, наявних на цій стадії пандемії, та невизначеність щодо інших невідомих факторів (таких як основне захворювання), цей звіт є не більш ніж попереднім оглядом випадків та зареєстрованих ПР. Проводиться ручний спосіб обробки дублікатів що може потребувати подальшого відстеження повідомлень (follow-ups). Будь-які сигнали, виявлені в майбутньому, передаватимуться окремо.
