Оновлення інформації про безпеку лікарських засобів, що містять інгібітори кальциневрину та цільові інгібітори рапаміцину у ссавців, що були прийняті комітетом PRAC при огляді сигналів обговорених на засіданні 7-10 березня 2022 року

Інгібітори кальциневрину для системного застосування (циклоспорин; такролімус) та цільові інгібітори рапаміцину (mTOR) у ссавців для системного застосування (еверолімус; сиролімус; темсіролімус) – Взаємодія лікарських засобів з канабідіолом, що призводить до підвищення рівня інгібіторів кальциневрину та інгібіторів mTOR у сироватці та токсичності.

PRAC врахував надані власниками реєстраційних посвідчень відповіді, а також наявні дані у EudraVigilance та літературі щодо ризику взаємодії канабідіолу з інгібіторами кальциневрину (такролімус, циклоспорин) або інгібіторами mTOR (еверолімус, сіролімус, темсіролімус). PRAC також розглянув результати недавнього дослідження взаємодії канабідіолу та еверолімусу (процедура EMEA/H/C/004675/II/0015), яке продемонструвало, що вплив еверолімусу збільшувався в 2,5 рази для Cmax та AUC, коли його вводили разом з канабідіолом. PRAC погоджується, що є достатньо доказів, щоб рекомендувати включити інформацію щодо ризику взаємодії з канабідіолом в інструкцію для медичнго застосуваня інгібіторів кальциневрину та інгібітори mTOR.

PRAC погодився з тим, що усі власники реєстраційних посвідчень лікарських засобів, що містять такролімус (tacrolimus), циклоспорин (ciclosporin), еверолімус (everolimus), сиролімус (sirolimus) або темсіролімус (temsirolimus), повинні протягом двох місяців з моменту опублікування рекомендації PRAC внести зміни в інструкції для медичного застосування.

Поправки, які повинні бути включені у відповідні розділи інструкції для медичного застосування (новий текст підкреслений жирним шрифтом, видалений текст закреслено).

Такролімус

Розділ «Особливості застосування»

Інгібітори CYP3A4

Одночасне застосування з інгібіторами CYP3A4 може підвищити рівень такролімусу в крові, що може призвести до серйозних побічних реакцій, включаючи нефротоксичність, нейротоксичність та подовження інтервалу QT.

Індуктори CYP3A4

Одночасне застосування з індукторами CYP3A4 може знизити рівень такролімусу в крові, потенційно підвищуючи ризик відторгнення трансплантата.

Р-глікопротеїн

Слід з обережністю одночасно застосувати такролімус з лікарськими засобами, що інгібують Р-глікопротеїн, оскільки це може призвести до підвищення рівня такролімусу. Необхідно ретельно контролювати рівень такролімусу в цільній крові та клінічний стан пацієнта. Може знадобитися коригування дози такролімусу (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»

Клас або назва лікарського засобу/речовини Ефект взаємодії лікарських засобів Рекомендації щодо спільного застосування
канабідіол (інгібітор P-gp) Були повідомлення про підвищення рівня такролімусу в крові при одночасному застосуванні такролімусу з канабідіолом.

Це може бути пов’язано з пригніченням кишкового Р-глікопротеїну, що призводить до підвищення біодоступності такролімусу.

Такролімус і канабідіол слід призначати одночасно з обережністю, уважно відстежуючи наявність побічних реакцій. Контролюйте мінімальну концентрацію такролімусу в цільній крові та, якщо необхідно, коригуйте дозу такролімусу (див

розділи «Спосіб застосування та дози» і «Особливості застосування»).

 

Циклоспорин

Розділ «Особливості застосування»

Взаємодії

Слід з обережністю одночасно застосовувати циклоспорин з лікарськими засобами, які значно підвищують або знижують концентрацію циклоспорину в плазмі через інгібування або індукцію CYP3A4 та/або P-глікопротеїну (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

На початку застосування циклоспорину разом з діючими речовинами, які підвищують рівень циклоспорину, або з речовинами, які проявляють нефротоксичну синергію, слід контролювати ниркову токсичність (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Необхідно ретельно контролювати клінічний стан пацієнта. Може знадобитися моніторинг рівня циклоспорину в крові та корекція дози циклоспорину.

Слід уникати одночасного застосування циклоспорину та такролімусу.

Циклоспорин є інгібітором CYP3A4

Розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»

Взаємодія з лікарськими засобами

Відомо, що різні засоби підвищують або знижують рівень циклоспорину в плазмі або цільній крові, як правило, шляхом інгібування або індукції ферментів, що беруть участь у метаболізмі циклоспорину, зокрема CYP3A4.

Лікарські засоби, які, як відомо, знижують або підвищують біодоступність циклоспорину: у пацієнтів із трансплантацією потрібне часте вимірювання рівнів циклоспорину та, якщо необхідно, коригування дози циклоспорину, особливо під час введення або відміни лікарського засобу, який приймають одночасно. У пацієнтів, які не перенесли трансплантацію, зв’язок між рівнем у крові та клінічними ефектами встановлений менш чітко. Якщо одночасно призначаються лікарські засоби, які підвищують рівень циклоспорину, часте оцінювання функції нирок та ретельний моніторинг побічних реакцій, пов’язаних з циклоспорином, можуть бути більш доречними, ніж вимірювання рівня в крові.

Препарати, що підвищують рівень циклоспорину

Усі інгібітори CYP3A4 та/або Р-глікопротеїну можуть призвести до підвищення рівня циклоспорину.

Канабідіол (інгібітор P-gp): були повідомлення про підвищення рівня інших інгібіторів кальциневрину в крові при одночасному застосуванні з канабідіолом. Ця взаємодія може виникати внаслідок пригнічення витоку кишкового P-глікопротеїну, що призводить до підвищення біодоступності інгібітора кальциневрину. Таким чином, циклоспорин та канабідіол слід призначати з обережністю, уважно відстежуючи наявність побічних реакцій. У реципієнтів трансплантата контролювати мінімальну концентрацію циклоспорину в цільній крові та коригувати за потреби дозу циклоспорину. У пацієнтів без трансплантації слід розглянути можливість моніторингу рівня циклоспорину в крові з коригуванням дози, якщо необхідно (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»).

Еверолімус (Афінітор)

Розділ «Особливості застосування»

Взаємодії

Слід уникати одночасного застосування з інгібіторами та индукторами CYP3A4 та/або ефлюксним насосом P-глікогену (PgP). Якщо не вдається уникнути одночасного застосування індуктора CYP3A4 та/або інгібітора PgP помірного рівня, слід ретельно контролювати клінічний стан пацієнта. Коригування дози можна проводити на основі прогнозованої AUC (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Одночасне лікування потужними інгібіторами CYP3A4/PgP призводить до різкого підвищення концентрації еверолімусу в плазмі крові (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Наразі недостатньо даних щодо режиму дозування в цій ситуації. Тому одночасне лікування Афінітором та потужними інгібіторами CYP3A4/PgP не рекомендується.

Розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»

Еверолімус є субстратом CYP3A4, а також субстратом і помірним інгібітором PgP. Тому на абсорбцію та подальшу елімінацію еверолімусу можуть впливати речовини, що діють на CYP3A4 та/або PgP. In vitro еверолімус є конкурентним інгібітором CYP3A4 та змішаним інгібітором CYP2D6.

Відомі та теоретичні взаємодії з вибраними інгібіторами та індукторами CYP3A4 та PgP наведені в таблиці нижче.

Інгібітори CYP3A4 та PgP підвищують концентрацію еверолімусу

Речовини, які є інгібіторами CYP3A4 або PgP, можуть підвищувати концентрацію еверолімусу в крові шляхом зниження метаболізму або ефлюкс еверолімусу з клітин кишечника.

Таблиця  Вплив інших діючих речовин на еверолімус

Діюча речовина за видом  взаємодії Взаємодія – зміна AUC/Cmax еверолімусу

Коефіцієнт значень середнього геометричного

(спостерігається діапазон)

Рекомендації щодо одночасного застосування
Потужні інгібітори CYP3A4/PgP
Кетоконазол AUC ↑15,3-кратний (діапазон 11,2-22,5) Cmax ↑4,1-кратний (діапазон 2,6-7,0) Одночасне застосування  Афінітору та потужних інгібіторами

не рекомендовано.

Ритонавір, атазанавір, саквінавір, дарунавір, індинавір, нелфінавір Не досліджувалося.

Очікується значне підвищення концентрації еверолімусу.

Помірні інгібітори CYP3A4/PgP
Циклоспорин пероральний AUC ↑2,7 раза (діапазон 1,5-4,7) Cmax ↑1,8 раза (діапазон 1,3-2,6) Слід виявляти обережність, якщо неможливо уникнути одночасного застосування помірних інгібіторів CYP3A4 або інгібіторів PgP. Якщо пацієнтам потрібне одночасне застосування помірного інгібітора CYP3A4 або PgP, можна розглянути можливість зниження дози до 5 мг або до 2,5 мг на добу. Однак клінічних даних щодо цього коригування дози немає. У зв’язку з міжсуб’єктною варіабельністю рекомендована корекція дози може не бути оптимальною для всіх пацієнтів, тому рекомендується проводити ретельний моніторинг побічних ефектів

(див. розділи «Спосіб застосування та дози» і «Особливості застосування»). Якщо застосування помірного інгібітору припинилося, слід враховувати, що період виведення препарату з організму становить щонайменше 2–3 дні (середній час виведення для більшості помірних інгібіторів, які застосовують), і лише після його закінчення можна знову застосовувати препарат Афінітор у дозі, яку пацієнт приймав до початку супутньої терапії.

канабідіол (інгібітор P-gp) AUC ↑ у 2,5 рази

Cmax ↑ у 2,5 рази

 

Еверолімус (Certican)

Розділ «Особливості застосування»

Взаємодія з сильними інгібіторами або індукторами CYP3A4 та/або P-глікопротеїну (PgP)

Одночасне застосування із сильними інгібіторами CYP3A4 та/або мультипрепаратом ефлюксної помпи P-глікогеном (PgP) (наприклад, кетоконазолом, ітраконазолом, вориконазолом, кларитроміцином, телітроміцином, ритонавіром) може підвищити рівень еверолімусу в крові та не рекомендується якщо користь не перевищує ризик.

Одночасне застосування з сильними індукторами CYP3A4 та/або PgP (наприклад, рифампіцин, рифабутин, карбамазепін, фенітоїн) не рекомендується, якщо користь не перевищує ризик.

Якщо неможливо уникнути одночасного застосування індукторів або інгібіторів CYP3A4 та/або PgP, рекомендується контролювати мінімальну концентрацію еверолімусу в цільній крові та клінічний стан пацієнта під час одночасного застосування індукторів або інгібіторів CYP3A4 з еверолімусом та після їх припинення. Може знадобитися корекція дози еверолімусу (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»

Еверолімус в основному метаболізується в печінці та певною мірою в стінках кишечника під дією CYP3A4. Він також є субстратом для виведення мультипрепаратів P-глікопротеїну (PgP). Тому на абсорбцію та подальше виведення еверолімусу, що всмоктується системно, можуть впливати лікарські засоби, які впливають на CYP3A4 та/або Р-глікопротеїн. Одночасне лікування сильними інгібіторами та індукторами 3A4 не рекомендується. Інгібітори Р-глікопротеїну можуть зменшити виведення еверолімусу з клітин кишечника та підвищити концентрацію еверолімусу в крові. In vitro еверолімус був конкурентним інгібітором CYP3A4 та змішаним інгібітором CYP2D6. Усі дослідження взаємодії in vivo проводилися без супутнього застосування циклоспорину.

Діюча речовина за видом  взаємодії

 

Взаємодія – зміна AUC/Cmax еверолімусу

Коефіцієнт значень середнього геометричного

(спостерігається діапазон)

 

Рекомендації щодо одночасного застосування
Сильні інгібітори CYP3A4/PgP
Кетоконазол AUC ↑15,3 рази (діапазон 11,2-

22,5) Cmax ↑4,1 раза (діапазон

2,6-7,0)

Одночасне застосування з сильними інгібіторами CYP3A4/PgP не рекомендується, якщо користь не перевищує ризик
ритонавір, атазанавір,

саквінавір, дарунавір, індинавір,

нелфінавір

Не вивчено. Очікується значне підвищення концентрації еверолімусу.
Помірні інгібітори CYP3A4/PgP
Циклоспорин пероральний AUC ↑2,7 раза (діапазон 1,5-4,7)

Cmax ↑1,8 раза (діапазон 1,3-2,6)

Слід контролювати мінімальні концентрації еверолімусу в цільній крові щоразу, коли одночасно вводяться інгібітори CYP3A4/PgP та після їх припинення. Будьте обережні при одночасному застосуванні помірних інгібіторів CYP3A4 або

Не можна уникнути інгібіторів PgP. Уважно відстежуйте наявність побічних ефектів і за потреби коригуйте дозу еверолімусу (див

розділи «Спосіб застосування та дози» і «Особливості застосування»).

канабідіол (інгібітор P-gp) AUC ↑ у 2,5 рази

Cmax ↑ у 2,5 рази

 

Сіролімус

Розділ «Особливості застосування»

Супутня терапія

Ізоферменти цитохрому Р450 і Р-глікопротеїн

Одночасне застосування сиролімусу з сильними інгібіторами CYP3A4 та/або мультипрепаратною ефлюксною помпою P-глікогеном (PgP) (таким як кетоконазол, вориконазол, ітраконазол, телітроміцин або кларитроміцин) може підвищити рівень сиролімусу в крові і не рекомендується. або

Одночасне застосування з сильними індукторами CYP3A4 та/або P-gp (такими як рифампіцин, рифабутин) не рекомендується.

Якщо неможливо уникнути одночасного застосування індукторів або інгібіторів CYP3A4 та/або P-gp, рекомендується контролювати мінімальні концентрації сиролімусу в цільній крові та клінічний стан пацієнта під час їх одночасного застосування з сиролімусом та після їх припинення. Може знадобитися корекція дози сиролімусу (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»

Сиролімус інтенсивно метаболізується ізоферментом CYP3A4 у стінках кишечника та печінці. Сіролімус також є субстратом для мультипрепаратної ефлюксної помпи, P-глікопротеїну (P-gp), розташованого в тонкій кишці. Тому на всмоктування та подальше виведення сиролімусу можуть впливати речовини, які впливають на ці білки. Інгібітори CYP3A4 (такі як кетоконазол, вориконазол, ітраконазол, телітроміцин або кларитроміцин) знижують метаболізм сиролімусу та підвищують рівень сиролімусу. Індуктори CYP3A4 (такі як рифампін або рифабутин) підвищують метаболізм сиролімусу та знижують рівень сиролімусу. Одночасне застосування сиролімусу з сильними інгібіторами CYP3A4 або індукторами CYP3A4 не рекомендується (див. розділ «Особливості застосування»).

Перелік лікарських засобів, що містять інгібітори кальциневрину для системного застосування та цільові інгібітори рапаміцину у ссавців для системного застосування та дозволені для медичного застосування на території України (за даними Державного реєстру лікарських засобів станом на 11.04.2022) (20 Кб) (Завантажено: 02.05.2022 06:57:20)

Для аналізу опублікованої інформації заявник повинен використовувати оригінальний текст, що розміщений за посиланнями:

https://www.ema.europa.eu/en/documents/prac-recommendation/new-product-information-wording-extracts-prac-recommendations-signals-adopted-7-10-march-2022-prac_en.pdf

https://www.ema.europa.eu/en/documents/prac-recommendation/prac-recommendations-signals-adopted-7-10-march-2022-prac-meeting_en.pdf