Рішенням Координаційної групи з процедури взаємного визнання та децентралізованої процедури – для людини CMDh, що відбулося 11-13 жовтня 2022 року, було надано рекомендації для лікарських засобів, що містять йогексол (iohexol)

Інформація щодо попереднього аналізу Регулярно оновлюваних звітів з безпеки (РОЗБ)  розміщена на сайті Центру https://www.dec.gov.ua/materials/shhodo-vnesennya-zmin-do-instrukcziyi-dlya-medychnogo-zastosuvannya-likarskyh-zasobiv-shho-mistyat-jogeksol-iohexol/.

Усім власникам реєстраційних посвідчень (ВРП) лікарських засобів (ЛЗ), що містять йогексол (iohexol), пропонується оновити інструкцію для медичного застосування відповідно до рекомендацій, викладених нижче.

У звіті з оцінки РОЗБ було зроблено висновок, що поточне формулювання щодо транзиторної печінкової дисфункції потребує подальшої оцінки, і ВРП  було запропоновано провести огляд літератури та обговорити, чи слід вилучити попередження в розділі «Особливості застосування» та інформацію в розділі «Побічні реакції» інструкції для медичного застосування.

Також було зроблено висновок, що поточне формулювання щодо екстравазації потребує подальшої оцінки, оскільки існують розбіжності між Основною інформацією з безпеки заявника (CCSI) та інструкцією для медичного застосування. ВРП було запропоновано обговорити, чи слід переглянути попередження у розділі «Особливості застосування» та інформацію у розділі «Побічні реакції» інструкції для медичного застосування.

Щодо гострого панкреатиту було зроблено висновок, що поточне формулювання потребує подальшої оцінки, і ВРП було запропоновано провести огляд літератури та обговорити, чи слід вилучити інформацію в розділі «Побічні реакції» інструкції для медичного застосування.

Крім того, ВРП було запропоновано переглянути формулювання щодо гіпотиреозу та подати згруповані зміни для спільного опрацювання з усіх вищезазначених питань, а також будь-які інші необхідні зміни, що виникли за результатами останнього оновлення ВРП до CCSI.

Остаточні рекомендації / Результати процедури змін

Після оцінки дискусії щодо екстравазації було зроблено висновок, що оновлення інструкції для медичного застосування для лікарських засобів не є виправданим, і що CCSI буде оновлено відповідно до поточної інформації про лікарський засіб, оскільки остання вже містить відповідну інформацію.

За результатами оцінки запиту ВРП щодо зміни формулювання рекомендації PRAC з процедури PSUSA щодо енцефалопатії, Служба довідково-інформаційного забезпечення погодилась змінити формулювання застереження. Це було зроблено для того, щоб уникнути плутанини щодо того, чи слід протипоказати йогексол пацієнтам, у яких виникла енцефалопатія після застосування контрастних засобів. Немає достатніх даних, які б підтверджували протипоказання. Були узгоджені наступні зміни до інформації про лікарський засіб:

Видалення позначено закресленням, вставки – підкресленням, переміщений текст – курсивом.

Розділ «Особливості застосування».

…

Порушення з боку ЦНС

Пацієнти з гострою церебральною патологією, пухлинами або епілепсією в анамнезі схильні до судом і заслуговують на особливий догляд. Також алкоголіки і наркомани мають підвищений ризик виникнення судом і неврологічних реакцій.

Повідомлялося про енцефалопатію при застосуванні контрастних засобів, таких як йогексол (див. розділ «Побічні реакції»).

Контраст-індукована енцефалопатія може проявлятися симптомами та ознаками неврологічної дисфункції, такими як головний біль, порушення зору, кортикальна сліпота, сплутаність свідомості, судоми, втрата координації, геміпарез, афазія, непритомність, кома та набряк головного мозку. Симптоми зазвичай виникають протягом декількох хвилин або годин після введення йогексолу і, як правило, минають протягом декількох днів.

Фактори, що підвищують проникність гематоенцефалічного бар’єру, полегшують перенесення контрастної речовини у тканину мозку і можуть призвести до можливих реакцій з боку ЦНС, наприклад, енцефалопатії. Рекомендується з обережністю застосовувати внутрішньосудинно пацієнтам з гострим інфарктом мозку або гострою внутрішньочерепною кровотечою, а також пацієнтам із захворюваннями, що спричиняють порушення гематоенцефалічного бар’єру, та пацієнтам з набряком головного мозку, гострою демієлінізацією або прогресуючим церебральним атеросклерозом.

При підозрі на контрастну енцефалопатію введення йогексолу слід припинити та розпочати відповідне медичне спостереження, а повторне введення йогексолу не допускається.

Неврологічні симптоми, спричинені метастазами, дегенеративними або запальними процесами, можуть посилюватися при застосуванні контрастних засобів. Внутрішньоартеріальне введення контрастних засобів може спричинити спазм судин з наступними церебральними ішемічними явищами.

Пацієнти з симптоматичними цереброваскулярними захворюваннями, перенесеним інсультом або частими транзиторними ішемічними атаками мають підвищений ризик неврологічних ускладнень, спричинених контрастною речовиною, після внутрішньоартеріального ін’єкції. Внутрішньоартеріальне введення контрастної речовини може індукувати спазм судин з наступними церебральними ішемічними явищами головного мозку.

Зміна № 1:

Після оцінки огляду літератури щодо транзиторних печінкових розладів було зроблено висновок про необхідність вилучення попередження у розділі «Особливості застосування». Немає достатніх даних для того, щоб зробити висновок, що йогексол здатний сам по собі спричиняти порушення функції печінки. Попередження про супутнє порушення як печінкової, так і ниркової функції вважається достатнім.

Розділ «Особливості застосування»

…

Печінкові реакції Пацієнти з порушенням функції печінки та нирок

Існує потенційний ризик транзиторного порушення функції печінки. Особливої обережності потребують пацієнти з тяжкими порушеннями функції як нирок, так і печінки, оскільки у них може бути значно уповільнений кліренс контрастної речовини.

Зміна № 2:

Після оцінки підстав для перегляду формулювання щодо гіпотиреозу в CCSI, включаючи огляд літератури та пошук в базах даних, було зроблено висновок про необхідність перегляду формулювання в інструкцію для медичного застосування. Зокрема, було вирішено переглянути застереження для дітей, включивши до нього дітей віком до трьох років.

Розділ «Особливості застосування»

…

Порушення функції щитовидної залози

Через вільний йодид у розчинах та додатковий йодид, що вивільняється при дейодуванні, йодовані контрастні речовини впливають на функцію щитовидної залози. Це може спричинити гіпертиреоз або навіть тиреотоксичний криз у схильних до цього пацієнтів.

Пацієнти з явним, але ще не діагностованим гіпертиреозом належать до групи ризику, тому пацієнтам з латентним гіпертиреозом (наприклад, вузловий зоб) та пацієнтам з функціональною автономією (часто, наприклад, пацієнти літнього віку, особливо в регіонах з дефіцитом йоду) необхідно оцінити функцію щитовидної залози перед обстеженням, якщо є підозра на зазначені вище стани.

Перед введенням йодованої контрастної речовини слід переконатися, що пацієнт не збирається проходити сканування щитовидної залози, дослідження її функцій чи лікування радіоактивним йодом, оскільки введення йодованих контрастних речовин, незалежно від шляху введення, впливає на результати аналізу щодо визначення рівня гормонів та поглинання йоду щитоподібною залозою або метастазів раку щитоподібної залози, доки екскреція йоду з сечею не нормалізується (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Після ін’єкції йодованої контрастної речовини також існує ризик індукції гіпотиреозу.

Повідомлялося про тести функції щитовидної залози, що вказують на гіпотиреоз або транзиторне пригнічення щитовидної залози, після введення йодовмісної контрастної речовини дорослим та педіатричним пацієнтам, у тому числі немовлятам. Деякі пацієнти лікувалися від гіпотиреозу. Див. також розділ «Діти».

…

Діти

Особливу увагу слід приділяти педіатричним пацієнтам віком до 3 років, оскільки випадок недостатньої активності щитовидної залози у ранньому віці може бути шкідливим для моторного, слухового та когнітивного розвитку і може потребувати транзиторної замісної терапії лікарськими засобами Т4. Повідомлялося, що частота розвитку гіпотиреозу у пацієнтів віком до 3 років, які зазнали впливу йодованих контрастних засобів, становить від 1,3% до 15% залежно від віку суб’єктів та дози йодованої контрастної речовини і частіше спостерігається у новонароджених та недоношених немовлят. Новонароджені також можуть зазнавати впливу через матір під час вагітності. Функцію щитовидної залози слід оцінювати у всіх педіатричних пацієнтів віком до 3 років після експозиції з йодованою контрастною речовиною. При виявленні гіпотиреозу слід розглянути необхідність лікування та контролювати функцію щитовидної залози до її нормалізації.

Повідомлялося про транзиторний гіпотиреоз у недоношених дітей, новонароджених та в інших дітей після введення йодованих контрастних засобів. Недоношені діти особливо чутливі до дії йоду. Рекомендується контролювати функцію щитовидної залози. Функцію щитовидної залози слід перевіряти у новонароджених протягом першого тижня життя, після введення йодованих контрастних речовин матері під час вагітності. Повторне тестування функції щитовидної залози рекомендується у віці від 2 до 6 тижнів, особливо у новонароджених з низькою масою тіла або недоношених новонароджених.

…

Розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»

Вагітність

…

Функцію щитовидної залози слід перевіряти у всіх новонароджених протягом першого тижня життя після введення йодованих контрастних речовин матері під час вагітності. Повторне оцінювання функції щитовидної залози рекомендується у віці від 2 до 6 тижнів, особливо у новонароджених з низькою масою тіла або недоношених новонароджених.

У новонароджених, які зазнали впливу йодованих контрастних засобів внутрішньоутробно, рекомендується контролювати функцію щитовидної залози (див. розділ «Особливості застосування»).

Зміна № 3:

Після оцінки огляду літератури щодо гострого панкреатиту було зроблено висновок вилучити гострий панкреатит як окрему побічну реакцію після внутрішньосудинного застосування з розділу «Побічні реакції» інструкції для медичного застосування. Загострення панкреатиту зберігається, як і панкреатит після ендоскопічної ретроградної холангіопанкреатографії (ЕРХПГ). Немає достатніх даних для висновку, що внутрішньосудинне введення йогексолу може спричинити гострий панкреатит у пацієнтів, які вже не страждають на панкреатит.

Розділ «Побічні реакції»

…

Внутрішньосудинне застосування (внутрішньоартеріальне та внутрішньовенне застосування)

…

Шлунково-кишкові розлади

Рідко: Діарея

Невідомо: Загострення панкреатиту, гострий панкреатит

Зміна № 4:

За результатами оцінки аналізу звітів про випадки, що стосуються «Порушення мозкового кровообігу» у Глобальній базі даних з небажаних явищ (GAED), було зроблено висновок про необхідність перегляду формулювання та збору їх під рубрикою “Коагулопатія” у розділі «Особливості застосування» інструкції для медичного застосування.

Розділ «Особливості застосування»

Коагулопатія

Повідомлялося про серйозні, рідко летальні, тромбоемболічні явища, що спричиняли інфаркт міокарда та інсульт, під час проведення ангіокардіографічних процедур із застосуванням як іонних, так і неіонних контрастних засобів. При виконанні процедур катетеризації судин слід приділяти ретельну увагу ангіографічній техніці та часто промивати катетер (наприклад: гепаринізованим фізіологічним розчином), щоб звести до мінімуму ризик тромбозу та емболії, пов’язаних з процедурою.

Неіонні контрастні речовини in vitro мають слабшу коагуляційну інгібуючу дію, ніж іонні контрастні речовини.

Під час катетеризації слід враховувати, що окрім контрастної речовини на розвиток тромбоемболічних явищ можуть впливати численні інші фактори.

До них відносяться: тривалість обстеження, кількість ін’єкцій, тип матеріалу катетера та шприца, наявні основні захворювання та супутнє застосування лікарських засобів.

Неіонні контрастні засоби мають менший вплив на систему згортання крові in vitro, порівняно з іонними контрастними засобами. При виконанні процедур катетеризації судин слід приділяти ретельну увагу ангіографічній техніці та часто промивати катетер (наприклад, гепаринізованим фізіологічним розчином), щоб звести до мінімуму ризик тромбозу та емболії, пов’язаних з процедурою.

Процедура обстеження повинна бути якомога коротшою.

Слід дотримуватися обережності у пацієнтів з гомоцистинурією. (ризик розвитку тромбоемболії).

In vitro неіонні контрастні засоби мають слабшу коагуляційну інгібуючу дію, ніж іонні контрастні засоби.

Зміна № 5:

За результатами оцінки огляду чинних керівних документів щодо одночасного застосування метформіну пацієнтам з цукровим діабетом та огляду повідомлень про випадки, що стосуються «лактоацидозу», було зроблено висновок про необхідність перегляду формулювання у розділі «Особливості застосування» інструкції для медичного застосування.

Розділ «Особливості застосування».

…

Хворі на цукровий діабет, які отримують терапію метформіном.

Існує ризик розвитку лактоацидозу при введенні йодованих контрастних речовин хворим на цукровий діабет, які отримують лікування метформіном, особливо у пацієнтів з порушенням функції нирок. Для зниження ризику розвитку лактоацидозу слід вимірювати рівень креатиніну в сироватці крові у хворих на цукровий діабет, які лікуються метформіном, перед внутрішньосудинним введенням йодовмісних контрастних засобів та вживати наступних запобіжних заходів за таких обставин:

(1) Пацієнти з рШКФ, що дорівнює або перевищує 60 мл/хв/1,73 м2 (хронічне захворювання нирок (ХЗН) 1 та 2), можуть продовжувати приймати метформін у звичайному режимі.

(2) Пацієнти з рШКФ 30-59 мл/хв/1,73 м2 (ХЗН 3)

– Пацієнти, які отримують внутрішньовенну контрастну речовину з рШКФ, що дорівнює або перевищує 45 мл/хв/1,73м2), можуть продовжувати приймати метформін у звичайному режимі

– Пацієнтам, які отримують внутрішньоартеріальну контрастну речовину, та пацієнтам, які отримують внутрішньовенну контрастну речовину з рШКФ від 30 до 44 мл/хв/1,73м2, прийом метформіну слід припинити за 48 годин до введення контрастної речовини і відновити лише через 48 годин після введення контрастної речовини, якщо функція нирок не погіршилася.

(3) Пацієнтам зі рШКФ менше 30 мл/хв/1,73 м2 (ХЗН 4 і 5 ступеня) або з інтеркурентним захворюванням, що спричиняє зниження функції печінки або гіпоксію, метформін протипоказаний, слід уникати застосування йодовмісних контрастних речовин.

(4) У невідкладних пацієнтів, у яких функція нирок або порушена, або невідома, лікар повинен зважити ризик і користь від обстеження з контрастною речовиною. Прийом метформіну слід припинити з моменту введення контрастної речовини. Після процедури слід спостерігати за пацієнтом для виявлення ознак лактоацидозу. Прийом метформіну слід відновити через 48 годин після введення контрастної речовини, якщо рівень креатиніну/рШКФ у сироватці крові не змінився порівняно з рівнем до проведення дослідження.

Нормальний рівень креатиніну в сироватці крові (<130 мкмоль/л)/нормальна функція нирок: Застосування метформіну слід припинити на час введення контрастної речовини і не поновлювати протягом 48 годин, а поновлювати тільки у тому випадку, якщо функція нирок/креатинін сироватки крові залишається в межах норми.

Аномальний рівень креатиніну в сироватці крові (> 130 мкмоль/л)/порушення функції нирок: Прийом метформіну слід відмінити та відкласти дослідження з контрастною речовиною на 48 годин. Прийом метформіну слід відновити лише через 48 годин, якщо функція нирок не знизилася (якщо креатинін сироватки крові не підвищився) порівняно з показниками до введення контрасту.

Невідкладні випадки: У невідкладних випадках, коли функція нирок порушена або невідома, лікар повинен оцінити ризик/користь дослідження з контрастною речовиною та вжити наступні запобіжні заходи: прийом метформіну слід припинити. Особливо важливо, щоб пацієнт був повністю гідратований перед введенням контрастної речовини та протягом 24 годин після цього. Слід контролювати функцію нирок (наприклад, рівень креатиніну в сироватці крові), рівень молочної кислоти в сироватці крові та рН крові, а також спостерігати за пацієнтом щодо ознак лактацидозу.

Значення рН <7,25 або рівень молочної кислоти >5 ммоль/л свідчать про молочнокислий ацидоз. За пацієнтом слід спостерігати щодо симптомів лактоацидозу. До них відносяться блювання, сонливість, нудота, епігастральний біль, анорексія, гіперпное, млявість, діарея та спрага.

Зміни № 6-11:

Після останнього оновлення CCSI ВРП було затверджено наступні зміни до розділів «Особливості застосування» та «Побічні реакції»  інструкції для медичного застосування.

Розділ «Особливості застосування».

Гідратація

…

У зв’язку з ризиком дегідратації, індукованої діуретиками, спочатку необхідно провести водно-електролітну регідратацію  для попередження ризику гострого ураження нирок ниркової недостатності.

…

Ренальні реакції

Застосування йодовмісних контрастних засобів може спричинити підвищення рівня креатиніну в сироватці крові та гостре ураження нирок – контраст-індуковану нефропатію, погіршення функції нирок або гостру ниркову недостатність. Для запобігання цим станам після введення контрастних засобів слід дотримуватися особливої обережності у пацієнтів з уже існуючими порушеннями функції нирок та цукровим діабетом, оскільки вони належать до групи ризику.

Розділ «Побічні реакції».

Визначення частоти побічних реакцій базується на внутрішній клінічній документації та опублікованих великомасштабних дослідженнях, що охоплюють понад 200 00090 000 пацієнтів.

Частота виникнення побічних реакцій визначається наступним чином:

дуже часто (≥1/10), часто (від ≥1/100 до <1/10), нечасто (від ≥1/1 000 до <1/100), рідко (≥1/10 000 до <1/1 000), дуже рідко (<1/10 000) та невідомо (не можна оцінити за наявних даних)

Порушення з боку імунної системи

Рідко: реакції гіперчутливості (може загрожувати життю або бути летальною), включаючи задишку, висипання, еритему, кропив’янку, свербіж, шкірні реакції, кон’юнктивіт, кашель, риніт, чхання, васкуліт, ангіоневротичний набряк, набряк гортані, ларингоспазм, бронхоспазм або некардіогенний набряк легень). Вони можуть з’явитися одразу після ін’єкції та можуть свідчити про початок шокового стану. Шкірні реакції, пов’язані з гіперчутливістю шкіри, можуть з’явитися через декілька днів після ін’єкції.

Дуже рідко: Анафілактична/анафілактоїдна реакція (може загрожувати життю або бути летальною).

Невідомо: Анафілактична/анафілактоїдна реакція, анафілактичний/анафілактоїдний шок (може загрожувати життю або призвести до летального наслідку).

Розлади з боку нервової системи

Рідко: Нечасто: Головний біль.

Дуже рідко: Дисгевзія (транзиторний металевий присмак), вазовагальна непритомність (синкопе).

Невідомо: Вазовагальна непритомність.

…

Шлунково-кишкові розлади

Нечасто: Нудота.

Рідко: Блювання, біль у животі.

Дуже рідко: Діарея, біль/дискомфорт у животі.

Невідомо: Збільшення слинних залоз.

…

Внутрішньосудинне застосування (внутрішньоартеріальне та внутрішньовенне застосування)

…

Порушення з боку нервової системи

Рідко: Запаморочення, парез, параліч, світлобоязнь, сонливість.

Дуже рідко: Судоми, порушення свідомості, порушення мозкового кровообігу, ступор, сенсорні порушення (включаючи гіпестезію), парестезія, тремор.

Невідомо: Транзиторна моторна дисфункція (включаючи порушення мовлення, афазію та дизартрію), транзиторна контрастна енцефалопатія (включаючи транзиторну втрату пам’яті, дезорієнтацію, кому, ретроградну амнезію,) геміпарез, дезорієнтацію та набряк мозку).

Порушення з боку органів зору

Рідко: Розладу зору (включаючи диплопію та нечіткість зору).

Невідомо: Транзиторна кортикальна сліпота.

…

Порушення з боку серцево-судинної системи

Рідко: Аритмія (включаючи брадикардію, тахікардію).

Дуже рідко: Інфаркт міокарда, біль у грудях.

Невідомо: Тяжкі серцеві ускладнення (включаючи зупинку серця, кардіореспіраторну зупинку), серцева недостатність, спазм коронарних артерій, ціаноз, біль у грудях.

…

Шлунково-кишкові розлади

Рідко: Діарея

Невідомо: Загострення панкреатиту, гострий панкреатит.

Порушення з боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини

Невідомо: Артралгія.

Невідомо: Артралгія, м’язова слабкість, скелетно-м’язовий спазм, біль у спині.

Порушення з боку нирок та сечовиділення

Нечасто: Гостре ураження нирок.

Невідомо: Підвищення рівня креатиніну в крові.

Рідко: Порушення функції нирок, включаючи гостру ниркову недостатність

Загальні розлади та стан у місці введення

Нечасто: Біль та дискомфорт.

Рідко: Астенічні стани (включаючи нездужання, втомлюваність).

Невідомо: Реакції у місці введення, включаючи екстравазацію, біль у спині.

…

Інтратекальне введення

…

Психічні розлади

Невідомо: Сплутаність свідомості, збудження, тривога.

Розлади з боку нервової системи

Дуже часто: Головний біль (може бути сильним і тривалим).

Нечасто: Асептичний менінгіт (включаючи хімічний менінгіт).

Рідко: Судоми, запаморочення.

Невідомо: Аномалії електроенцефалограми, менінгізм, епілептичний статус, транзиторна контраст-індукована енцефалопатія (включаючи транзиторну втрату пам’яті, кому, ступор та ретроградну амнезію, геміпарез, дезорієнтацію), моторна дисфункція (включаючи розлад мовлення, афазію, дизартрію), парестезія, гіпестезія та порушення чутливості.

…

Перелік лікарських засобів, що містять йогексол (Iohexol) та дозволені до медичного застосування в України (за даними Державного реєстру лікарських засобів станом на 26.12.2022) (12.7 Кб) (Завантажено: 06.01.2023 09:11:58)

Для аналізу опублікованої інформації заявник повинен використовувати оригінальний текст, що розміщений за посиланнями: