СИГНАЛ Uppsala Monitoring Centre Tocilizumab та панкреатит (за даними глобальної бази даних ВООЗ VigiBase)

Tocilizumab є гуманізованим моноклональним антитілом проти інтерлейкіну-6 (IL-6) і призначається для лікування ревматоїдного артриту, а також деяких інших форм артриту. Tocilizumab також був схвалений для лікування синдрому вивільнення цитокінів, викликаного терапією Т-клітинними рецепторами химерних антигенів, і застосовувався для лікування пацієнтів з важкою інфекцією COVID-19.
Станом на 29 листопада 2020 року аналіз Uppsala Monitoring Centre виявив 5 повідомлень у VigiBase, які повідомляли про панкреатит або гострий панкреатит із застосуванням tocilizumab при лікуванні COVID-19.

Загалом було 189 повідомлень щодо tocilizumab та панкреатиту незалежно від показань. Аналіз 189 повідомлень вважався недоцільним, тому він обмежився 41 повідомленнями з більш повною інформацією, які надходили з Бельгії, Хорватії, Данії, Франції, Німеччини, Греції, Японії, Іспанії та Великобританії.

Tocilizumab видається вірогідною причиною розвитку панкреатиту, оскільки це був єдиний підозрюваний препарат у 31 з 41 повідомлення. У 25 випадках, які траплялися у період від 1тижня до 10 місяців, час до початку відповідає іншим добре визнаним лікарським причинам панкреатиту. Повідомлялося, що пацієнти одужали або одужували у 32 з 41 випадку, не одужали у 8 випадках, а в решті випадків був летальний результат. У 25 випадках застосування tocilizumab було припинено, що супроводжувалося про регресію клінічних проявів. Відновлення після відміни відповідає дії препарату. У літературі також є повідомлення про асоціацію tocilizumab-панкреатит.

Аналіз повідомлень з VigiBase

Недавній аналіз Uppsala Monitoring Centre зосереджував увагу на лікарських засобах, що застосовуються у пацієнтів з COVID-19. Існує припущення, що важка інфекція COVID-19 пов’язана з бурею цитокінів та запаленням легень, вторинним до порушення регульованої імунної відповіді господаря. Оскільки tocilizumab призначений для клінічного лікування синдрому вивільнення цитокінів, може бути корисним для зменшення інтенсивних запальних проявів асоційованих з важкою інфекцією COVID-19. У 2020 році було багато публікацій, в яких описувались дослідження застосування tocilizumab у пацієнтів з COVID-19, і хоча результати були неоднозначними, нещодавня публікація продемонструвала, що tocilizumab знижує ймовірність прогресування інфекції до складного результату ШВЛ або смерті, але це не покращило виживання. За станом на 29 листопада 2020 року аналіз Uppsala Monitoring Centre виявив 5 окремих повідомлень, які повідомляли про панкреатит або гострий панкреатит пов’язаний із застосуванням tocilizumab за показаннями «COVID-19» або «Corona virus infection» у Глобальна база даних ВООЗ VigiBase. Існує 189 повідомлень для цієї асоціації незалежно від показань.

Стосовно 189 випадків незалежно від показань IC становить 0,6 (спостерігається 189 пов, очікується 125), а IC025 дорівнює 0,4, що вказує на непропорційну асоціацію. У 148 повідомленнях tocilizumab є єдиним підозрюваним лікарським засобом. Огляд був обмежений тими випадками в яких надана найбільш повна інформація.

В огляді сигналу було розглянуто 41 повідомлення, які надійшли з наступних країн – Франція (18 справ), Іспанія та Великобританія (обидва – 5), Японія (4), Німеччина (3), Хорватія та Греція (обидві – 2), Бельгія та Данія (обидві – 1). Також був ще один випадок зі Швейцарії у 30-річного чоловіка, який відповідав критеріям, але застосування tocilizumab розпочато після початку реакції, і його не розглядали. Більшість пацієнтів були жінки (26), що не дивно, оскільки на ревматоїдний артрит найчастіше хворіють жінки. Вік коливався від 5 до 83 років, середній вік був 54,5 року, який був відносно молодим.

Tocilizumab був єдиним підозрюваним лікарським засобом у 31 з 41 випадку. Ревматоїдний артрит був зазначений як показання до застосування у 28 повідомленнях. В інших 13 випадках – хвороба Хортона, хвороба Такаясу, ревматична поліміалгію та COVID-19. Дози сильно варіювали залежно від показань та стану пацієнта. Найбільш поширена доза (10 пацієнтів) становила 162-167 мг на тиждень; повідомлялося про 400-720 мг на місяць у семи пацієнтів, а у 5 пацієнтів – 560-800 мг за невідомий період.

Час до початку клінічних проявів панкреатиту значно варіював від 1 дня до 8 років із медіаною в 5 місяців. Дев’ять випадків зареєстровані протягом місяця, а дев’ять – від 2 до 8 років, тоді як майже половина випадків (18) мали початок від 1 до 8 місяців.

Повідомлялося, що пацієнти одужали або одужували у 32 з 41 випадку, не одужали у восьми випадках, а в решті випадків був летальний результат. У 25 випадках tocilizumab було відмінено. Панкреатит або гострий панкреатит були єдиною реакцією, про яку повідомлялося в 28 із 41 повідомленнях. Ще в чотирьох випадках були додаткові реакції, пов’язані з панкреатитом, такі як біль у животі (4 випадки), збільшення амілази (2) та діарея (2). В решті дев’яти випадках було безліч інших реакцій, але жодної очевидної закономірності цих реакцій, крім деяких, як відомо, пов’язаних із застосуванням tocilizumab, таких як гіпертригліцеридемія (3 випадки) та патологічні тести функції печінки (3).

Дискусія та висновки

Аналіз Uppsala Monitoring Centre виявив 189 недубльованих повідомлень про випадки панкреатиту або гострого панкреатиту пов’язаного із застосуванням tocilizumab незалежно від показань, з IC 0,6 та IC025 0,4, що вказує на непропорційну асоціацію. Аналіз 189 повідомлень вважався недоцільним, тому він обмежувався тими, що мали більш повну інформацію.

Tocilizumab видається вірогідною причиною розвитку панкреатиту, оскільки це був єдиний підозрюваний лікарський засіб у 31 з 41 звітів. В решті 10 повідомленнях було декілька підозрюваних препаратів.

У літературі повідомляється про декілька випадків панкреатиту, пов’язаних із застосуванням tocilizumab.

Підводячи підсумок, є сигнал про асоціацію панкреатиту та гострого панкреатиту пов’язаного із застосування tocilizumab. У VigiBase є значна кількість повідомлень, і в тих, що добре задокументовані, tocilizumab є єдиним підозрюваним лікарським засобом у 76% випадків. Час до початку проявів панкреатиту підтримує асоціацію, як і відновлення після відміни препарату. У літературі є повідомлення, і як VigiBase, так і FAERS демонструють диспропорцію на користь асоціації.

Більш детальна інформація щодо лікарського засобу, щодо випадків у VigiBase та випадків з літератури, дискусії щодо огляду Uppsala Monitoring Centre надані у оригінальному документів «Tocilizumab and pancreatitis (167.1 Кб) (Завантажено: 31.03.2021 08:40:34)», додається.

Перелік лікарських засобів, які містять tocilizumab та дозволені до медичного застосування в України (за даним Державного реєстру України станом на 29.03.2021) (11.1 Кб) (Завантажено: 31.03.2021 08:40:31)