СЕМІНАР ДЛЯ КРАЇН СХІДНОЇ ЄВРОПИ ТА ЦЕНТРАЛЬНОЇ АЗІЇ З ФАРМАКОНАГЛЯДУ, ПРИСВЯЧЕНИЙ АКТИВНОМУ МОНІТОРИНГУ БЕЗПЕКИ ПРОТИТУБЕРКУЛЬОЗНИХ ПРЕПАРАТІВ

     Туберкульоз, та у першу чергу мультирезистентний туберкульоз (МРТБ), залишається складною багаторівневою медико-соціальною проблемою і важким тягарем для деяких країн, особливо тих, що розвиваються, становить серйозну загрозу для громадського здоров’я та є серйозним викликом щодо глобальних зусиль у боротьбі з туберкульозом (ТБ). Причин тому багато. По-перше, лікування пацієнтів з МРТБ є складним (прийом не менше 5-ти протитуберкульозних препаратів (ПТП) щоденно) та тривалим (9-20 місяців); по-друге, токсичним (викликає велику кількість побічних реакцій (ПР)),  по-трете, коштовним (від 30 до 150 тис. грн. за курс лікування для одного хворого), однак не завжди дозволяє досягти достатньої ефективності лікування. Додатково до цих проблем, наразі у світі оголошена криза МРТБ, від загальної кількості хворих, які мають МРТБ, виліковується лише 10%. Але навіть оптимальне лікування поодиноких випадків МРТБ не може приборкати епідемію.

     Покращити епідеміологічну ситуацію можна лише шляхом впровадження комплексу заходів, основними з яких є застосування сучасних методів ранньої діагностики МРТБ та туберкульозу з розширеною резистентністю (РРТБ),  лікування хворих ефективними і безпечними бактерицидними схемами. Такі схеми лікування можливо сформувати лише при застосуванні нових підходів та впровадженні нових препаратів. Деламанід, бедаквілін та претоманід – нові ПТП (НПТП), що мають можливість підвищити ефективність лікування, у першу чергу РРТБ, за короткий час.

     У 2016 році Всесвітня організація охорони здоров’я (ВООЗ) опублікувала нові рекомендації щодо лікування хворих на МРТБ. Усім хворим з підозрою на туберкульоз повинні бути проведені молекулярно-генетичні методи діагностики, що дозволяють якомога раніше встановити наявність мутацій, характерних для резистентності до основних ПТП. Після ранньої діагностики МРТБ/РРТБ визначаються підходи до лікування та обирається або короткотривалий режим лікування (КРЛ) (9-12 місяців), або приймається рішення про застосування НПТП, що повинно супроводжуватися активним моніторингом безпеки ПТП (аМБТ).

     Однак, перш, ніж лікувати сучасними режимами, країна повинна виконати ряд умов, котрі дозволять застосовувати НПТП без ризику формування резистентності до них. Основні – це рання діагностика розширеної резистентності, можливість забезпечити повноцінні схеми хіміотерапії за сучасними оновленими принципами – безперебійно та на усіх етапах надання медичної допомоги, жорсткий контроль за прийомом препаратів, та у обов’язковому порядку – впровадження активного фармаконагляду у вигляді аМБТ (функціонування усіх ланок повноцінного та сучасного моніторингу безпечності (переносимості), тощо передбачає всебічний аналіз даних про випадки ПР та встановлення причинно-наслідкового зв’язку між ПР та ПТП (у першу чергу  НПТП).

     ВООЗ рекомендує країнам, що починають застосування нових лікарських засобів (НЛЗ) і режимів лікування туберкульозу з множинною хіміорезистентністю (МХР-ТБ) розробити та впровадити систему активного фармаконагляду (ФН). Це дозволить своєчасно виявляти, реєструвати, аналізувати та контролювати прояви ПР, здійснювати успішний менеджмент ризиків, що супроводжують застосування ПТП, а також, з більшою ймовірністю досягти успішних результатів в лікуванні ХР-ТБ.

     У 2012 році, коли лише очікувалось широке впровадження НПТП, ВООЗ випустила своє перше керівництво з ФН щодо застосування ПТП. У керівництві описувались підходи до здійснення активного ФН, як одного з п’яти умов, що повинні бути виконані країнами при підготовці до впровадження НПТП (бедаквіліна та деламаніда), призначених для лікування ХР ТБ.

     У 2015 році ВООЗ створив документ (http://www.who.int/tb/areas-of-work/drug-resistant-tb/treatment/pharmacovigilance/en/), з описом, що являє собою система активного Моніторингу Безпеки протитуберкульозних Препаратів (аМБП). У цьому документі міститься роз’яснення про те, як повинна працювати система активного ФН при застосуванні НПТП або впровадження нових режимів лікування ХР-ТБ. Завдяки здійсненню аМБП з’являється можливість не лише вести облік ПР ПТП, а й виявляти фактори ризику, що сприяють їх виникненню, а й здійснювати розрахунок потреби у ЛЗ для усунення несприятливих наслідків лікування ТБ та ін.. 

     Оскільки у теперішній час багато країн впроваджують НПТП, КРЛ або застосовують ПТП з більшою частотою в особливих клінічних ситуаціях (лінезолід, клофазимін), виникають проблеми з розумінням та відповідною реалізацією аМБП. Цей семінар був організований у рамках технічного супроводу благодійної програми застосування бедаквиліну із співчуття (Bedaqualine Donation Program), щоб зміцнити потенціал національних протитуберкульозних програм по забезпеченню нагляду за безпекою пацієнтів і моніторингу ПР при впровадженні НПТП та КРЛ грунтуючись на розробці ВООЗ аМБП.

     Метою семінару була оптимізація впровадження в життя аМБП при інтеграції НПТП та КРЛ в стандарти медичної допомоги хворим ТБ, в першу чергу – ХР-ТБ та МХР-ТБ.

     13 червня семінар розпочався з привітання Едмундта Рутта, MD, MPH, старшого технічного радника USAID по туберкульозу.

     У своїй доповіді він окреслив задачі семінару, а саме:

     – залучення зацікавлених сторін, що беруть участь у контролі ТБ в окремо взятих країнах, до участі у дискусії про необхідність створення та функціонування сильної системи фармаконагляду (ФН) для забезпечення безпеки хворих на ТБ та належного застосування НПТП/КРЛ;

     – обговорення організації аМБП за використання рекомендацій ВООЗ, в окремо взятих країнах в рамках застосування НПТП та впровадження КРЛ;

     – обговорення ефективної співпраці і спільної реалізації аМБП національними структурами з ФН  (НСФН) та національними програмами боротьби з ТБ (НПТ);

     – обговорення ключових питань, обмін досвідом, а також аналіз досягнутих результатів вже існуючих програм аМБП для забезпечення безпеки пацієнтів та належне використання НПТП та КРЛ;

     – розробка «Дорожніх карт аМБП» і плану дій з реалізації аМБП на рівні країни.

     Як повідомив доповідач, попередньо було проведено 2 аналогічних семінари. Перший з них відбувся у квітні 2017 року у Бангкоці. У ньому взяли участь представники Бірми, Китаю, Індії, Індонезії, Папуа-Нової Гвинеї, Пакістану, Філіппінів, Південної Кореї, Таїланду та В’єтнаму. Другий семінар відбувся у травні 2018 року у Кейптауні. Його учасниками були представники ДРК, Ефіопії, Кенії, Ліберії, Мозамбіку, Нігерії, Південної Африки, Свазиленду, Танзанії, Уганди, Замбії та Зимбабве.

     Третій семінар проводиться для країн Центральної Азії та Західної Європи. Учасниками цього семінару є представники Вірменії, Азербайджану, Белорусії, Грзуії, Казахстану, Киргизстану, Молдови, Таджикістану, Туркменістану, України, Узбекістану, усього 68 чоловік.

     Е.Рутта зауважив, що кінцевим результатом цього семінару повинно стати створення кожною делегацією, так званої, «Дорожньої карти». У ній потрібно відобразити сильні та слабкі сторони щодо координації та політик, обліку та звітності, потенціалу працівників системи охорони здоров’я, клінічного менеджменту та аналізу даних випадків несприятливих наслідків застосування ПТП при лікуванні ХР-ТБ та МХР-ТБ та впровадженні аМБП.

     Про рекомендації ВООЗ щодо аМБП для НПТП та нових режимів лікування у своїй доповіді розповів Фуад Мірзаєв, офіцер ВООЗ (Глобальна програма боротьби з ТБ). Доповідач наголосив, що аМБП допомагає вирішити низку проблем, що супроводжують лікування ТБ, оскільки виникнення ПР погіршує якість життя хворих на ТБ, що, у свою чергу, може спричинити переривання лікування, погіршити результати лікування, мати летальні наслідки, зумовити необхідність додаткових витрат на послугу (наприклад, госпіталізацію, проведення додаткової фармакотерапії або хірургічного втручання тощо) та ін.

     На відміну від спонтанного рапортування, при аМБП прикладаються зусилля для виявлення несприятливих явищ (НЯ) проактивно. Спостереження за НЯ при аМБП може тривати у подальшому після закінчення лікування (наприклад, коли використовуються ЛЗ з тривалим періодом напіврозпаду).  НЯ виявляються шляхом безпосереднього спостереження/опитування пацієнтів або шляхом скринінгу первинної медичної документації хворих на ТБ, що дозволяє визначити аМБП видом активного ФН.

     Ф.Мірзаєв наголосив, що здійснення аМБП є можливим за тісної координації між національною програмою боротьби з туберкульозом і структурами, відповідальними за ФН. Процес аМБП включає такі основні компоненти:

1. Клінічний моніторинг.
2. Своєчасне управління несприятливими явищами (НЯ).
3. Систематична і стандартизована реєстрація та звітність НЯ.

     Існують три рівні аМБТ:

     – Основний (Core), коли здійснюється моніторинг та звітність про усі серйозні несприятливі явища (CHЯ).

     – Проміжний (Intermediate), коли моніторуються не лише СHЯ, а й несприятливі явища (НЯ), що представляють особливий інтерес.

     – Високий (Advanced), коли здійснюється моніторинг усіх НЯ, що мають клінічне значення.

     Схематично це може бути представлено таким чином:

     Усі дані, отримані у ході аМБП стікаються у Глобальну базу даних по аМБП. Вона була створена у 2016 році (http://www.who.int/tdr/research/tb_hiv/adsm/en/). Люксембурзький інститут здоров’я (LIH) несе відповідальність за повсякденне управління цим інструментом. Національні програми та інші органи можуть надсилати повідомлення про НЯ в цю базу даних про пацієнтів, які отримують НПТП Кожний випадок НЯ оцінюється на предмет наявності причинно-наслідкового зв’язку між явищем та підозрюваним ЛЗ. Інформація, що міститься у цій базі даних аналізується у напрямках виявлення сигналу та оцінки профілю безпеки НПТП.

     Олександр Голубков, MD, MPH, старший технічний радник USAID по туберкульозу виступив з доповіддю «Програма USAID застосування Бедаквіліну із співчуття Регіональний Семінар по фармаконагляду: здійснення активного моніторингу безпеки препаратів при застосуванні нових схем лікування МХР-ТБ». Він розповів про те, що МХР-ТБ є прямим наслідком слабкості системи охорони здоров’я. У свою чергу, слабкі системи охорони здоров’я дають погані результати лікування МХР-ТБ та високий рівень смертності.

     Доповідач наголосив, що рекомендації ВООЗ 2016 року щодо лікування МХР-ТБ, схвалення застосування бедаквіліну (BDQ) та деламаніду (DLM)  мали надзвичайно важливе значення та сприяли значному скороченню режиму лікування та поліпшенню результатів лікування МХР-ТБ та прихильності до лікування у глобальному масштабі. О.Голубков підкреслив, що USAID підтримує країни, де застосовуються КРЛ та НПТП, забезпечуючи наявність та розуміння керівних принципів впровадження НПТП та аМБП.

     Зважаючи на те, що схвалення застосування НПТП має багато «білих плям» USAID вважає, що аМБП є одним із реальних інструментів, який дозволить зібрати відсутні на сьогодні дані про безпеку та ефективність НПТП за умов їх використання у реальній клінічній практиці, що сприятиме посиленню якості програм МХР-ТБ та зміцненню систем ФН.

     Доповідач зупинився на історії створення аМБП. Спочатку ВООЗ запропонував використовувати когортний моніторинг явищ (КМЯ) для НПТП, що впроваджуються в країнах для лікування ХР-ТБ. Згодом, велика група міжнародних експертів по ТБ та деякі країни висловили сумніви щодо доцільності здійснення КМЯ при лікуванні ТБ, особливо МХР-ТБ. 28-29 липня 2015 року ВООЗ провела нараду з групою експертів, де повторно були обговорені питання здійснення нагляду за безпекою ЛЗ для ТБ програм. Учасники наради дійшли спільного висновку, що Активний Моніторинг Безпеки протитуберкульозних препаратів (aDSM) є більш прийнятним для ТБ програм, особливо при впровадженні НПТП.

     АМБП являє собою багатокомпонентний безперервний процес, що складається з 4-х основних компонентів:

     –        клінічний   моніторинг пацієнтів на предмет виявлення ПР ПТП;

     –        купірування/лікування ПР ПТП;

     –        організація процесу звітності в середині країни про ПР ПТП та/або серйозні несприятливі явища (СНЯ) (про що із зазначеного буде здійснюватися рапортування повинні вирішити зацікавлені сторони – учасники процесу аМБП);

     –        звітність за межі країни.

     У перший день семінару представники усіх країн виступили з презентаціями, де висвітлили питання епідеміології ТБ, ХР та МХР-ТБ, розповіли про стан розвитку систем ФН та інструменти, що використовуються для їх функціонування, а також про взаємозв’язок між національними протитуберкульозними системами і системами ФН. Після доповідей виникла дискусія, під час якої високу зацікавленість викликав  інструмент Автоматизована Інформаційна Система Фармаконагляду (АІСФ), що використовується в Україні з метою збору та аналізу інформації про випадки ПР та/або відсутності ефективності (ВЕ) ЛЗ.

     Цього ж дня відбулася панельна дискусія про роль національних органів з регулювання обігу ЛЗ у впровадженні НПТП та КРЛ фасилітатором якої був Арчил Салакаіла (USP/PQM).

     Під час дискусії представники країн обмінялися наявним досвідом з цих питань. Учасники української делегації розповіли про наявність в Україні скорочених процедур реєстрації, що дозволяють покращити доступ пацієнтів до ЛЗ, про досвід реєстрації ПТП та антиретровірусних ЛЗ згідно цих процедур, а також про місце та роль ФН у процедурних процесах, особливо – управління ризиками.

     На завершення першого дня семінару з доповідями «Контроль токсичних проявів НПТП/КРЛ, як невід’ємна частина надання якісної медичної допомоги» та «Нові препарати та кророткотривалі режими лікування ХР-ТБ. Клінічні та програмні аспекти» виступила д-р Вівіан Кокс (USAID, Партнерство «Зупинити ТБ»,  Консультант МХР-ТБ). Доповідач розповіла про результати, що вже отримані при здійсненні аМБП та їх значення для успішного лікування МХР-ТБ.

     Другий день семінару (14.06.2018) розпочався з доповіді Марії Ідрісової (СТВ/KNCV) «Розробка і впровадження аМБП при реалізації НПТП/КРЛ в програмних умовах: на прикладі технічних підходів CTB і досвіду окремих країн CTB/KNCV: Структура звітності СПР/ПР від рівня пацієнта на національний рівень. Моніторинг безпеки пацієнта, облік і звітність на рівні пацієнта/клініки». Доповідач розповіла про те, якими можуть бути форми звітності при здійсненні аМБП, а також, на які проблеми звертали увагу учасники цього процесу у різних країнах світу.

     Наступною була доповідь д-ра Ніно Ломтадзе (клінічного консультанта МХР-ТБ Партнерства USAID/Stop TB, начальника відділу епідеміологічного нагляду та стратегічного планування Національного Центру туберкульозу та легеневих захворювань, Тбілісі, Грузія) «Розробка і впровадження АМБП в умовах застосування нових протитуберкульозних лікарських засобів в рамках програмних умов: Досвід Грузії». Н.Ломтадзе розповіла про те, як процес аМБП був організований у Грузії, а також детально охарактеризувала результати його здійснення.

     Про досвід здійснення аМБП у Казахстані розповів у доповіді «Проект endTB досвід застосування Бедаквіліна (BDQ) і Деламаніда (DLM): Моніторинг безпеки: СПР і ПР у пацієнтів, які отримують BDQ/DLM. Уроки фармаконагляду/реалізації аМБП. Основні моменти: Програмне застосування BDQ/DLM в Казахстані» Аскар Едильбаєв (Партнери в ім’я здоров’я (РІН)).

     З доповідями про досвід здійснення аМБП у колишніх країнах СНД розповіли І.Черниш (Білорусь), М.Махмудова (Таджикістан), Ж.Тункатарова (Киргизстан).

     У другій половині дня Н.Ломтадзе виступила з доповіддю про те, як повинен здійснюватися менеджмент аМБП та аналіз причинно-наслідкового зв’язку. Особливу увагу доповідач приділила методології процесу та наявним інструментам.  Вона звернула увагу учасників семінару на те, що сучасні підходи до здійснення ФН вимагають проводити аналіз повідомлень про ПР ЛЗ не лише у напрямках встановлення передбачуваності та серйозності, а й степеню тяжкості ПР. Усім присутнім були продемонстровані підходи до визначення ступеню тяжкості ПР ЛЗ та надані роз’яснення значущості цього процесу.

     Після цього, усі учасники семінару були розділені на групи і розпочалася робота із створення «дорожніх карт».

     Третій день семінару розпочався з доповіді Н.Ломтадзе про те, як повинен здійснюватися контроль за токсичними проявами НПТП/КРЛ, які ПР/СНЯ виникають найбільш часто, про роль лабораторної діагностики та клінічного потенціалу у процесі контролю токсичних проявів НПТП, а також про «білі плями» цього процесу та шляхи їх вирішення.

     Після цього учасники семінару продовжили роботу у робочих групах по створенню «Дорожніх карт аМБП».

     У другій половині дня робота семінару відбувалася у режимі «Gallery Walk». «Дорожні карти аМБП» країн-учасниць були розташовані на стендах у супроводі одного або двох представників з кожної країни. Делегації повинні були ознайомитися з усіма «Дорожніми картами аМБП», задати запитання їх розробникам та зробити висновки щодо рівня системи ФН у країні, інтеграції протитуберкульозної служби та ФН і готовності країни до здійснення аМБП.

     У своїх «Дорожній карті аМБП» українська делегація відобразила таке.

1. Щодо координації та політик. Вирішені питання: наявність національного координаційного механізму та плану аМБП. Потребують вирішення питання: розподілу ролей у процесі аМБП, розподіл обов’язків та відповідальностей.
2. Щодо звітування та звітності. Вирішені питання: наявність форм звітності. Потребують вирішення питання: навчання, мотивації до рапортування та можливості процесу діагностики.
3. Щодо потенціалу працівників системи охорони здоров’я (СОЗ). Потребують вирішення питання: нових стандартів та протоколів лікування, розподілу функціональних обов’язків співробітників СОЗ, їх навчання та управління ризиками.
4. Щодо клінічного менеджменту. Вирішені питання: наявність посібника щодо менеджменту ПР при лікуванні хворих на ТБ та ко-інфекцію, проведення вебінарів/семінарів з питань ФН, ПР та їх менеджменту. Потребують вирішення питання: закупівлі/забезпечення ЛЗ та виробів медичного призначення для усунення/попередження виникнення ПР ПТП особливо на амбулаторному етапі лікування.
5. Щодо управління та аналізу даних. Вирішені питання: електронний формат повідомлення про ПР ЛЗ, наявність електронного інструменту (АІСФ) для збору та аналізу повідомлень про випадки ПР ПТП. Потребують вирішення питання: ефективного управління ризиками, ефективного аналізу даних щодо безпеки ПТП, особливо у напрямку виявлення та управління сигналами та зворотного зв’язку.

     Українською делегацією одноголосно було прийнято рішення про те, що при здійсненні аМБП усі дані повинні  стікатися до АІСФ, а звідтам спрямовуватися у відповідних напрямках (ВООЗ, МОЗ, ЦГЗ, MSF, GDF та ін.). Такий підхід був схвалений модераторами роботи української робочої групи О.Голубковим, Н.Ломтадзе, а також Ф.Мірзаєвим.

     На завершення семінару представники усіх робочих груп та його організатори надали оцінку семінару, отриманій інформації, а також зробили рекомендації, що сприятимуть успішному впровадженню аМБП при використанні НПТП.

     Отримані на семінарі знання та навики будуть використані для впровадження аМБП при використанні НПТП та КРЛ в Україні та розбудові і зміцненню вітчизняної системи ФН.

     Вже після повернення в Україну ми отримали електронною поштою листа від Nuha Naqvi (MPH, USAID):

     Nuha Naqvi, MPH

     Multidrug-Resistant Tuberculosis Project Intern

     USAID | Bureau for Global Health | Office of Infectious Disease

     nnaqvi@usaid.gov | Office: (202) 808-3738

     Dear Ukraine Colleagues,

     Thank you for your attendance and participation during the Central Asia and Eastern Europe Regional Pharmacovigilance Workshop: Implementation of active TB drug-safety monitoring and management (aDSM) for New Drugs and Shorter Treatment Regimens for MDR-TB.

     As a follow-up, we kindly request that you submit your country’s completed roadmap by Monday, June 25th. We hope you found the workshop informative and we look forward to continuing to collaborate on PV and aDSM initiatives!

     Warm Regards,

     Nuha

     ****************************************

     Шановні колеги з України!

     Дякуємо за участь у Регіональному семінарі з фармаконагляду для країн Центральній Азії та Східної Європи: Впровадження активного моніторингу та управління безпекою ліків (aDSM) для нових ліків і більш коротких схем лікування МХР-ТБ.

     В якості продовження ми просимо вас надати свою дорожню карту вашої країни у понеділок, 25 червня. Ми сподіваємося, що ви знайшли семінар корисним, і ми з нетерпінням чекаємо продовження співпраці щодо кроків PV і aDSM!

     З найтеплішими побажаннями,

     Нуха.

     Згодом надійшов лист від Едмундта Рутта такого змісту:

     From: Edmund Rutta <erutta@usaid.gov>

     Date: вс, 17 июн. 2018 г., 0:02

     Subject: Thanks Ukraine team!

     Hello Lurii, Liudmyla, Nataliya, Olena, Olga and Oksana!

     It was a pleasure for me to meet you during the aDSM workshop and thank you so much for your present and your kindness. I was impressed by the progress you have made already in integrating PV into electronic systems. Please keep me posted on your effort to implement the roadmap and let me know if I can be of assistance.

     Good luck and be well,

     Best regards,

     Edmund

     Вітаю, Юрій, Людмила, Наталія, Олена, Ольга та Оксана!

     Мені було приємно зустрітись з вами під час семінару по aDSM та дякую вам за вашу присутність і вашу доброзичливість. Я був вражений прогресом інтеграції електронних систем у процеси фармаконагляду. Будь ласка, тримайте мене в курсі ваших справ з впровадження дорожньої карти та звертайтеся, якщо буде потрібна допомога.

     Успіхів! З найкращими побажаннями,

     Едмунд.